漢坦病毒(hantavirus)引起嚴重的有時是致命性的呼吸道感染，但是它們如何感染肺細胞一直是個謎。在一項新的研究中，來自美國、荷蘭、德國、加拿大、法國、智利和奧地利的研究人員報道漢坦病毒通過讓一種稱為原鈣黏蛋白-1(protocadherin-1, PCDH1)的細胞表麵受體暴露出來而侵入肺細胞中。剔除肺細胞上的這種受體讓實驗動物高度抵抗漢坦病毒感染。這些發現表明靶向PCDH1可能是抵抗一種抵抗致命性的漢坦病毒肺綜合征(hantavirus pulmonary syndrome, HPS)的有用策略。相關研究結果發表在2018年11月22日的Nature期刊上，論文標題為“Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses”。論文通訊作者為荷蘭癌症研究所的Kartik Chandran博士和Thijn R. Brummelkamp博士、美國陸軍傳染病醫學研究所的John M. Dye博士和美國猶他州立大學的Zhongde Wang博士。

新出現的威脅

HPS於1993年首次被發現。迄今為止，美國共報告了728例HPS病例，主要發生在這個國家西部各州的農村地區。Chandran博士說，“盡管漢坦病毒感染很少見，但是由於氣候變化導致全球氣溫升高，預計在未來幾十年HPS病例還會增加。而且我們對這種可能性毫無準備。”

通過吸入來自受感染齧齒動物的尿液、糞便或唾液的漢坦病毒，這種病毒就可傳播給人類。HPS的早期症狀包括疲乏、發燒和肌肉酸痛，一周後左右還會出現咳嗽和呼吸急促。根據美國疾病控製預防中心(CDC)的數據，HPS的死亡率大約為40%。目前還有沒有針對這種疾病的藥物或疫苗可用。Chandran博士補充道，“我們的研究結果為漢坦病毒感染如何產生以及如何預防或治療這些感染提供了新的見解。”

檢測病毒入侵點

在尋找能夠引起漢坦病毒感染的宿主因子時，這些研究人員進行了“功能喪失”遺傳篩選，以便確定敲除特定細胞基因是否能夠阻止漢坦病毒入侵。這種篩選讓基因PCDH1備受矚目，其中這個基因編碼在細胞膜上發現的蛋白受體PCDH1。引人注目的是，人們之前就已發現PCDH1參與人類呼吸功能和肺部疾病，但是並不知道它是否在漢坦病毒或任何其他病毒感染中發揮作用。

為了證實PCDH1在漢坦病毒感染中發揮作用，這些研究人員將它從人肺內皮細胞中剔除。這些細胞對在北美和南美發現的兩種主要的引起HPS的漢坦病毒---辛諾柏病毒(Sin Nombre virus)和安第斯病毒(Andes virus)---的感染產生高度的抵抗性。至關重要的是，敘利亞金倉鼠(用於漢坦病毒研究的主要齧齒動物模型)經基因改造後缺乏PCDH1受體後，對安第斯病毒引起的感染和肺部損傷產生很大的抵抗性。相反之下，大多數具有這種受體的對照動物死於這種病毒感染。Dye博士說，“我們的研究結果確定了在出現了HPS關鍵特征的動物模型中，PCDH1在漢坦病毒引起的肺部感染中起著關鍵作用。”

這些研究人員還確定了在PCDH1蛋白中，漢坦病毒直接識別的的特定部分，這就使得這個蛋白區域成為藥物開發的一個有希望的靶點。事實上，他們已構建出對PCDH1的這個區域具有高度親和力的單克隆抗體，這些抗體能夠與肺內皮細胞結合，從而保護它們免受安第斯病毒和辛諾柏病毒感染。正在進行的研究正在動物中評估這些抗體是否抵抗漢坦病毒感染及其引起的疾病。

令人關注的是，在歐洲和亞洲以及偶爾在美國引起嚴重腎髒疾病的另一組漢坦病毒並不需要PCDH1受體進行感染。論文共同第一作者、美國阿爾伯特-愛因斯坦醫學院助理教授Rohit Jangra博士說，“這些病毒還有其他的迄今為止仍然未知的途徑來入侵細胞。”(生物穀 Bioon.com)

參考資料：

Rohit K. Jangra, Andrew S. Herbert, Rong Li et al. Protocadherin-1 is essential for cell entry by New World hantaviruses. Nature, 22 November 2018, 563(7732):559–563, doi:10.1038/s41586-018-0702-1.