2005年我國首部《慢性乙型肝炎防治指南》的發布極大推動了慢性乙肝（CHB）規範抗病毒治療。隨著新的抗乙肝病毒（HBV）核苷類藥物麵市，美國和歐洲多部權威指南近期相繼更新。2010年12月10日，新版中國《慢性乙型肝炎防治指南》（簡稱新版《指南》）公布。上海長征醫院繆曉輝教授指出，新版《指南》是中華醫學會肝病學分會和感染病學分會集體智慧的結晶，《指南》首次推薦，如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物，同時建議延長療程，以減少複發。

　　CHB患者的管理從短期管理邁向長期管理已成為各國專家的共識。

　　CHB長期管理並不限於發生耐藥後的管理，而是從初始藥物選擇、治療中監測和管理、達標停藥時評估到停藥後管理，貫穿疾病全程（圖1）。

　　長期管理之一：初始

　　不同人群均須長期管理 新版《指南》建議對慢性HBV攜帶者和非活動性乙肝表麵抗原（HBsAg）攜帶者長期監測，符合抗病毒治療適應證者及時治療；對年齡＞40歲有高危因素者，即使丙氨酸氨基轉移酶（ALT）正常或輕度升高，也強烈建議接受肝組織學檢查。

　　對HBeAg陽性和HBeAg陰性CHB患者，建議總療程分別“至少已達2年”和“至少已達2年半”方可考慮停藥，並基於降低複發的考慮，建議延長療程。

　　肝硬化病毒學適應證放寬。HBeAg陽性和陰性代償期肝硬化患者治療指征（HBV DNA）均降低1個對數級，分別為104 copies/ml和103 copies/ml。

　　對失代償期肝硬化患者，隻要能檢出HBV DNA，不論ALT或天冬氨酸氨基轉移酶（AST）是否升高，都建議行抗病毒治療。並建議 “最好選用耐藥發生率低的核苷 （酸）類似物治療”，且“不可隨意停藥”。

　　初始藥物選擇 新版《指南》在新增“關於核苷類似物耐藥預防和治療”章節中明確提出，“如條件允許，開始治療時宜選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。”

　　恩替卡韋（ETV）的抗病毒作用強於其他核苷類藥物。非頭對頭研究顯示，ETV治療HBeAg陽性患者1年，HBV DNA下降6.9 log10 copies/ml，優於拉米夫定（LAM）、阿德福韋酯（ADV）、替比夫定（LdT）和替諾福韋（TDF）。

　　藥物治療療程 臨床研究發現，僅極少數患者可通過現有治療手段達到理想治療終點，實現HBsAg清除。多數患者須堅持長期治療。新版《指南》建議的抗病毒療程明顯延長，並強調在達到停藥標準後進一步延長療程可減少停藥後複發。

　　著眼長期獲益 新版《指南》將治療總體目標定義為“最大限度地長期抑製HBV，減輕肝細胞炎症壞死及肝纖維化，延緩和減少肝髒失代償、肝硬化、肝癌及其並發症的發生，從而改善生活質量和延長存活時間”。

　　長期抗病毒治療可延緩和逆轉肝纖維化進程，有助於治療總體目標實現。ETV治療6年，96%的患者諾德爾（Knodell）壞死性炎症評分改善， 88%的患者纖維化評分改善。

　　長期管理之二：治療中

　　療效、耐藥、安全性、不良反應和依從性是影響長期管理的主要因素。

　　療效 強效且持久的抗病毒治療是達到治療目標的關鍵。

　　ETV-901研究顯示，ETV治療5年可使94%的HBeAg陽性患者達到病毒水平不可測。意大利研究顯示，ETV治療1年，患者HBV DNA＜69 copies/ml比例為87%，治療2年時增至96%。香港研究證實ETV治療亞洲CHB患者同樣具有抗病毒能力隨時間延長日益明顯的趨勢。

　　耐藥 耐藥的發生減少或抵消了療效，大大抵消抗病毒治療的長期獲益，並可導致後續治療困難，是實現長期治療目標的重要障礙。

　　新版《指南》建議：為預防耐藥發生，應初始選用抗病毒作用強和耐藥發生率低的藥物。

　　LdT、LAM和ADV的耐藥基因屏障低，隻須發生一個病毒基因位點突變，就會產生耐藥。ETV耐藥屏障較高，須3個或3個以上位點同時突變才可能產生耐藥。

　　ETV治療核苷初治患者6年，累計基因型耐藥發生率僅為1.2%，遠低於其他在中國上市的核苷類藥物，低耐藥確保了抗病毒治療的持續性，可有效保障長期治療成功。

　　安全性 核苷類藥物總體安全性和耐受性良好，ETV因不良事件、肝病進展和ALT波動終止治療的比例非常低，對新版《指南》特別提出的罕見嚴重不良反應，ETV發生率極低。

　　在針對HBeAg陽性初治患者的ETV-022研究和針對HBeAg陰性初治患者的ETV-027研究中，ETV用量為0.5 mg/d，對照組采用LAM 100 mg/d治療，結果顯示，ETV治療96周，因不良事件停藥概率略低於LAM，兩者無顯著差異。

　　依從性 新版《指南》強調應密切關注患者治療依從性問題。加強醫患溝通有助於提高依從性。

　　經濟原因是影響依從性的重要因素。

　　中國學者研究顯示，對HBeAg陽性和陰性CHB患者，ETV治療的生活質量調整生命年分別為11.8年和12.7年，明顯優於LAM、ADV及LdT，有較好經濟學優勢。

　　長期管理之三：停藥和停藥後

　　達標停藥時評估包括早期應答情況、停藥標準、停藥時間、停藥狀態分析和停藥風險分析。除基線因素外，治療早期病毒學應答情況可預測長期療效和耐藥發生率。

　　新版《指南》非常強調早期病毒學應答。ETV的高早期應答率已得到大量證據支持。

　　停藥後管理包括停藥後監測和複發再治療。一項研究對298例中國CHB患者在HBsAg清除後中位隨訪36個月，對其中29例患者行肝活檢。

　　結果顯示，44%的患者表麵抗體陽性，100%可檢出HBV DNA，79%可檢出閉合環狀DNA（cccDNA）。7 例發生肝癌，9例發生肝硬化並發症，這表明即使達到 HBsAg消失的患者（尤其是≥50歲者）仍須長期監測以預防疾病進展，也顯示了停藥後管理的必要性。

　　結論

　　•有效進行CHB長期管理是臨床醫師麵臨的一大挑戰。選擇強效、低耐藥核苷類藥物治療可盡早獲得病毒學應答，還可能逆轉肝病進程，易於長期管理，而應用早期應答不佳或耐藥發生率高的藥物進行治療可能出現病情反複，加重肝損害程度，增加長期管理艱巨性（圖2）。

　　•ETV抗病毒作用強，耐藥發生率低，安全性良好，長期應用可延緩或逆轉纖維化進程，符合新版《指南》推薦的抗HBV藥物要求。初始應用ETV治療可降低CHB長期管理難度和綜合成本，最終達到治療的總體目標。 

　　(作者 繆曉輝 上海第二軍醫大學附屬長征醫院 )