病例1 患者因發現乙肝表麵抗原(HBsAg)陽性3年、LAM治療後停藥3個月、乏力2周入院。患者2002年診斷為乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性CHB,應用LAM治療2年後達到HBeAg血清轉換,繼續服藥1年後停藥。
從首個核苷類藥物拉米夫定(賀普丁,LAM)的一係列優化治療方案的形成,到2010年中國《慢性乙型肝炎防治指南》(簡稱新版指南)納入優化治療策略,優化治療在慢性乙肝(CHB)治療中的地位正受到越來越多的關注,LAM及其相關研究在這一過程中發揮了極其重要的作用。
陽春三月,由《中華傳染病雜誌》主辦、葛蘭素史克投資有限公司讚助的“名師出高徒——2011拉米夫定優化治療病例解讀賽”在上海拉開帷幕。賽事針對經治、乙肝肝硬化和應答不佳3類患者,采取專家提供典型病例和參賽者自備病例相結合的形式,通過曆時4個月近100場比賽,將覆蓋全國4000餘名臨床醫師,充分體現“從實踐中來,到實踐中去”的優化治療原則,推動優化治療的臨床實踐。
在全國廣泛征集病例的基礎上,3月20日,項目啟動會在滬舉行。由30位國內知名學者組成的專家組針對臨床實踐中常見的“單藥序貫”等誤區,通過示範病例深入詮釋了優化治療策略和循證依據。啟動會上同時公布了賽程和評分標準。現將示範病例總結如下,以饗讀者。
經治患者優化治療病例
病例1
簡要病史 患者因發現乙肝表麵抗原(HBsAg)陽性3年、LAM治療後停藥3個月、乏力2周入院。患者2002年診斷為乙肝病毒e抗原(HBeAg)陽性CHB,應用LAM治療2年後達到HBeAg血清轉換,繼續服藥1年後停藥。本次入院後查丙氨酸氨基轉移酶(ALT)為115 U/L,HBeAg陽性,HBV DNA為5.0×107 copies/ml。
治療經過 患者為LAM初治停藥後複發,參照優化治療原則(圖1),給予LAM治療。24周後查HBV DNA<500 copies/ml,ALT為45 U/L。48周查ALT 正常,HBV DNA 轉陰,HBeAg陰性。此後長期隨訪均提示ALT複常、HBV DNA轉陰且HBeAg陰性。
治療體會 對達停藥標準停藥的患者仍須密切隨訪,以盡早發現複發。LAM經治患者複發後給予LAM再治仍可獲得良好應答。再治時仍須根據早期病毒學應答(24周,也可提前至12周)選擇優化治療方案。
病例2
簡要病史 患者因發現HBsAg陽性5年、肝功能異常半年入院。確診為HBeAg陽性CHB。查ALT
為375 U/L,HBV DNA為9.2×107 copies/ml。
治療經過 患者應用聚乙二醇幹擾素治療36周後ALT複常,HBV DNA降至 105 copies/ml,HBeAg仍為陽性,遂停藥觀察。3個月後複查HBV DNA升高為107 copies/ml,ALT為248 U/L,提示對幹擾素治療應答不佳,遂改用LAM治療。12周後查ALT為59 U/L,HBV DNA 降為9.1×102 copies/ml。20周時複查HBV DNA 為7.9×102 copies/ml,ALT複常。第20~36周期間患者自行將LAM減量,且未隨訪。第36周患者就診,查ALT正常,HBV DNA為5.8×106 copies/ml,HBV突變測序結果提示180、204位點有突變,考慮出現LAM耐藥。遂加用阿德福韋酯(ADV)治療,24周和48周查ALT均正常,HBV DNA<500 copies/ml。
治療體會 研究顯示,LAM耐藥後加用ADV較換用恩替卡韋(ETV) 更有效,24周HBeAg血清學轉換率分別為38.9%和0%(圖2),耐藥率更低(分別為0%和25%)。故新版指南建議盡量避免單藥序貫治療。在檢出LAM基因型耐藥或HBV DNA 開始升高時加用ADV並長期應用,可強效抑製病毒,且耐藥發生少,患者預後好。
肝硬化患者優化治療病例
簡要病史 患者因發現HBsAg陽性10年、肝功能異常2個月入院。查ALT為67 U/L,HBsAg、HBeAg、抗乙肝病毒核心抗原的抗體(抗-HBc陽性),HBV DNA為5.7×107 copies/ml。結合肝活檢病理結果診斷為乙肝肝硬化。
治療經過 給予LAM治療6個月後ALT複常,HBV DNA降至104 copies/ml。繼續LAM治療3個月後,2次查HBV DNA增高至2.7×105 copies/ml,ALT仍正常。提示發生病毒學突破,經檢查存在YMDD 變異(M204V)。遂加用ADV治療,6個月後HBV DNA降至3.5×104 copies/ml,肝功能正常。12個月後再次複查HBV DNA已低於檢測水平(最低檢測下限 60 copies/ml)。
治療體會 對HBV DNA陽性、ALT正常或輕度升高的慢性HBV感染者,應綜合考慮年齡、家族史等因素決定是否行抗病毒治療,必要時通過肝組織活檢決定下一步治療。肝硬化患者須長期抗病毒治療,預防耐藥對肝硬化患者至關重要。優化治療方案是預防耐藥的關鍵策略,發生LAM耐藥時應及早調整治療方案,及時加用ADV能使患者更多獲益(圖3)。
應答不佳患者優化治療病例
簡要病史 患者因發現HBsAg陽性10年、眼黃及尿黃1個月入院。查ALT為899 U/L,HBV DNA為8.5×107 copies/ml。
治療經過 參照LAM優化治療原則(圖4),選擇給予LAM抗病毒治療。24周時患者ALT複常,HBV DNA降至1.79×104 copies/ml。評估其為部分病毒學應答(圖4),遂加用ADV治療。
48周時查HBV DNA降至低於檢測下限(103 copies/ml),此後多次隨訪HBV DNA持續低於檢測下限,肝功能正常。第4年時患者因胃癌行手術治療,術後監測肝功能正常,HBV DNA陰性,化療期間繼續服用LAM加ADV治療。
治療體會 在開始抗病毒治療時,須充分考慮患者基線特征選擇治療方案。治療中的規律隨訪和監測可保證患者長期治療的依從性。
對LAM部分應答患者,應及時調整方案,盡量避免序貫治療,而是加用無交叉耐藥的NA如ADV,仍可獲得理想療效(圖4)。
■ 小結
適時選擇LAM優化治療方案可使經治、乙肝肝硬化和初治患者獲得滿意應答,而序貫治療因易導致多重耐藥等原因已被新版指南擯棄。期待臨床醫師踴躍參與此次賽事,更期待通過這次比賽,推動我國CHB抗病毒治療臨床實踐的更快進展。
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