感染

抗EV71和其他腸道病毒藥的設計與開發

作者:T.W. Lin(報告) 蔣鴻鑫(翻譯) 來源:醫學論壇網 日期:2011-08-05
導讀

腸道病毒是造成無菌性腦膜炎的首要原因,無菌性腦膜是最常見的中樞神經係統感染。除了此家族的脊髓灰質炎病毒外,腸道病毒71型(EV71)是重要的病原體。研究者將相關蛋白酶作為靶點,對腸道病毒感染抑製劑做了結構性篩查,設計和開發。通過虛擬篩查,結構鑒定和藥物化學實驗確定目標(hits)後,生成先導化合物。通過重複的結構設計,化學合成和功能分析改進先導化合物。合成抑製劑可抑製病毒複製和修複宿主功能。

關鍵字: EV71 | 腸道病毒 | 藥物

腸道病毒是小核糖核酸(RNA)病毒科(Picomaviridae)中單鏈正義RNA病毒屬“成員”。雖然多數腸道病毒相關疾病是輕度的、無症狀的,但此家族的一些病毒可導致嚴重疾病和死亡,特別在年輕人和免疫功能下降者中。腸道病毒是造成無菌性腦膜炎的首要原因,無菌性腦膜是最常見的中樞神經係統感染。除了此家族的脊髓灰質炎病毒外,腸道病毒71型(EV71)是重要的病原體。在世界一些暴發和流行區域,它是最重要的嗜神經組織腸道病毒。此病毒在美國傳播,在一項研究中26%被檢測的成年人有EV71抗體。EV71是2010年中國傳染病的首位病因。美國、澳大利亞、瑞典、日本、保加利亞、匈牙利、馬來西亞和其他國家也報告了EV71相關疾病的暴發。它與各種臨床疾病相關,包括手足口病、皰疹性咽峽炎、無菌性腦膜炎、腦炎、脊髓灰質炎樣麻痹,甚至致死性肺水腫或出血。腸道病毒相關疾病可以是急性疾病或慢性疾病。慢性疾病包括皮肌炎、多發性肌炎、擴張型心肌病和糖尿病。現在迫切需要開發抗普通腸道病毒的治療,特別是抗EV71的治療。

  一旦感染,腸道病毒基因組中單開放“可讀”的一多聚蛋白質將被翻譯,多聚蛋白質可被病毒編碼蛋白酶加工為成熟蛋白質。這些蛋白酶不僅對病毒的傳播很重要,而且也是限製宿主抗病毒感染防禦機製的重要因素。我們將這些蛋白酶作為靶點,對腸道病毒感染抑製劑做了結構性篩查,設計和開發。通過虛擬篩查,結構鑒定和藥物化學實驗確定目標(hits)後,生成先導化合物。通過重複的結構設計,化學合成和功能分析改進先導化合物。合成抑製劑可抑製病毒複製和修複宿主功能。

注:該報告來自《第五屆地壇國際感染病會議論文摘要》 ,廈門大學生命科學院國家應激細胞生物學國家重點實驗室 T.W. Lin報告

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