病情簡介

　　患者因發現乙肝表麵抗原（HBsAg）陽性、反複丙氨酸氨基轉移酶（ALT）異常8年、乏力、納差2周於2008年6月首次就診，既往未行規範治療。查體無明顯陽性體征，肝功能檢查提示，ALT為622 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶（AST）為284 U/L。乙肝標誌物檢查提示HBsAg、乙肝e抗原（HBeAg)、抗乙肝核心抗體（抗HBc）陽性，HBV DNA為6.5×107 IU/ml。

　　患者被確診為HBeAg陽性慢性乙型肝炎，接受LAM（100 mg/d）治療，6個月後HBV DNA降至低於100 IU/ml， ALT正常。其後患者自行停用LAM且未隨訪。停藥3月後（2009年4月）患者出現乏力、納差，查ALT為1122 U/L，HBV DNA 1.23×106 IU/ml，提示出現肝炎複發，查YMDD變異株陰性，考慮病情反複與患者依從性不佳有關。

　　分析：複發是NA共同問題

　　中國《慢性乙肝防治指南》等權威指南均指出，抗病毒治療是慢性乙肝治療的關鍵。在現有NA中，LAM可顯著降低肝硬化患者疾病進展風險，也是目前唯一經臨床隨機對照試驗（4006研究）證實可降低肝癌發生風險的NA。

　　但所有口服抗病毒藥物都麵臨停藥後複發這一共同問題。由於現有抗HBV藥物不能完全清除細胞內的閉合環狀DNA（cccDNA）,一旦停藥後，cccDNA可作為HBV複製模板重新轉錄複製，導致停藥後複發。臨床上也觀察到各種口服抗病毒藥物均存在停藥後複發，且複發率均超過50%。

　　口服抗病毒藥物停藥後複發因素包括患者、病毒和藥物等多方麵。年齡、鞏固治療時間、基線HBeAg狀態等因素對停藥後複發有重要的預測價值。40歲以上患者較易出現複發，若鞏固治療時間不夠，則更易複發。取得完全應答後鞏固治療時間越長，患者複發率越低。基線HBeAg陰性的患者因本身持續應答率低，停藥後複發率也相對較高。停藥後複發可導致病情惡化，應予以高度重視。

　　該患者應用LAM治療超過3個月，因依從性欠佳自行停藥，符合LAM經治患者的定義。下一步應如何處理？

　　分析：複發再治策略

　　中國《慢性乙肝防治指南》建議，對經治患者，如停藥後出現HBV DNA陽性且ALT≥2倍正常上限（ULN）者，應再次給予抗病毒治療。《拉米夫定優化治療慢性乙型肝炎專家會議紀要》對LAM經治患者再治療策略的建議指出，對未達到停藥標準停藥但未出現耐藥且停藥時HBV DNA陰轉的患者，建議LAM優化治療或視情況給予聯合治療等策略（圖1）。

　　病情演變

　　患者自2009年4月起再次接受LAM（100 mg/d）治療，6個月後檢測HBV DNA降至低於102 IU/ml，ALT複常。

　　但隨訪至18個月（2010年10月）時，發現HBV DNA再度升高為1.08×104 IU/ml，ALT水平正常。1個月後複查HBV DNA增至7.83×107 IU/ml，查YMDD變異株陽性，ALT為230 U/L，提示發生耐藥。

　　分析：聯合治療是耐藥患者的良好選擇

　　中國《慢性乙肝防治指南》建議，在NA治療過程中，應密切監測，一旦發現耐藥，應盡早給予救援治療。那麼，發生耐藥後如何選擇方案，是加用ADV，還是換用更強效的藥物，如恩替卡韋（ETV）？

　　一項韓國研究將104名LAM耐藥患者隨機分為換用ETV 1.0 mg/d、換用阿德福韋酯（ADV，10 mg/d）和加用ADV（10 mg/d）聯合治療3組，治療24個月後，以LAM加ADV聯合治療組HBeAg血清轉換率最高（38.9%），耐藥率最低（0%），6個月時聯合治療組HBV DNA轉陰率亦最高（68.6%），提示聯合治療療效最佳，優於換用ETV組和換用ADV組（圖2）。

　　同時，有臨床研究顯示，因對某一NA發生耐藥而改用其他NA治療時，可篩選出多重耐藥的變異株，因此，中國《慢性乙肝防治指南》已明確提出應避免單藥序貫治療。此外，由於LAM或替比夫定（LdT）和ETV存在交叉耐藥，故對LAM和LdT耐藥患者，換用ETV後遠期耐藥發生高，美國肝病研究學會（AASLD）2009版指南建議，對LAM或LdT耐藥的患者不推薦換用ETV，而應加用無交叉耐藥的ADV或替諾福韋（TDF）。鑒於目前TDF尚未在我國上市，因此，加用ADV成為目前中國患者LAM或LdT耐藥管理的恰當選擇。LAM聯合ADV方案充分的安全性證據也是其臨床優勢之一。

　　病情演變

　　加用ADV（10 mg/d）治療後，患者的HBV DNA迅速降至低於102 IU/ml，ALT複常，療效滿意。

　　治療體會

　　慢性乙型肝炎患者使用NA抗病毒治療是個長期的過程，患者的依從性至關重要。該患者在應用LAM治療過程中因依從性不佳而出現複發（圖3）。對出現病毒學突破的患者應認真分析原因，在治療中給予密切監測以及時發現耐藥，並盡早給予救援治療。結合中國國情，對LAM耐藥後患者，加用ADV聯合治療是較好的選擇，可獲得滿意療效。