在第62屆美國肝病研究學會（AASLD）年會期間，舉行了“迎接新挑戰，開創丙肝治療新紀元”專題研討會，給與會者帶來了抗丙型肝炎病毒（HCV）治療研究的最新成果。會議由美國北加州大學肝病中心主任菲爾德（Fried）主持，多位國際知名專家進行了主題演講。現將會議精華呈現給讀者。

　　優化三聯方案的患者選擇

　　講者：美國聖路易斯大學 培根 （Bacon） 教授

　　慢性丙型肝炎抗病毒治療已走過了20個年頭。目前聚乙二醇幹擾素（PEG-IFN）α聯合利巴韋林（RBV）已成為抗HCV的標準方案。

　　2011年3月發布的新臨床研究數據顯示，在標準方案（PR）基礎上聯合使用蛋白酶抑製劑（即三聯方案）能顯著提高持續病毒學應答（SVR），且無須延長療程。

　　選擇合適的患者進行三聯抗病毒治療對於確保療效至關重要。合適的患者應滿足如下條件：完全滿足PEG-IFN/RBV方案治療標準，基因型為 G1型，如果是肝硬化患者，須無食道胃底靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等失代償期表現；患者依從性較好。

　　開始治療前須對患者狀況進行評估，包括HCV基因型、HCV RNA水平、患者肝維化狀況、白介素（IL）-28B基因型，對曾接受過治療但失敗的患者須了解既往病毒動力學狀況，同時還應評估患者的血常規[特別是血紅蛋白（HB）和血小板]和肝功能情況。在使用三聯方案治療的初治患者中，HCV基因型為1b者的SVR優於基因型為1a者（分別為79%和71%），HCV RNA超過800000 IU/ml的患者SVR劣於病毒載量低的患者，肝纖維化輕（F 0-2）者療效優於肝纖維化程度較重（F 3-4）者。

　　IL-28B基因單核苷酸多態性（SNP）位點對基因1型丙型肝炎患者基於IFN-α的治療的療效有顯著影響，並與急性HCV感染後自發性病毒清除高度相關。

　　無論何種種族，IL-28B基因rs12979860位點為C/C基因型的患者的HCV自發清除率及對PR的治療應答高於基因型為C/T或T/T者。

　　在曾接受治療但失敗的患者中，曾經取得“IFN效應”（治療4周時HCV RNA下降大於1個對數級）的患者應用三聯治療的療效可能較優。此外，血小板減少、中性粒細胞減少、貧血和高膽紅素血症的患者應用三聯方案治療時，可能出現藥物不良反應或療效較差。

　　三聯抗病毒治療方案在提高SVR的同時，不可避免地會發生藥物不良反應，主要有貧血、皮疹、肛門直腸並發症、胃腸道及精神症狀。

　　貧血是最常見的並發症，推薦處理意見為，對HB水平低於10 g/dl的患者應密切監測，可將RBV劑量減量，若須停用RBV，則博賽潑維（BOC）或特拉潑維（TVR）也應停用，目前不應將蛋白酶抑製劑減量作為治療貧血的手段。對HB水平低於8.5 g/dl的患者應停止所有治療，若減量應用RBV，須考慮使用促紅細胞生成素（EPO）。

　　三聯方案“時代”的應答指導的治療（RGT）策略

　　講者：美國賓夕法尼亞大學 雷迪 （Reddy） 教授

　　RGT是指根據患者在治療過程中的應答情況判斷預後並調整治療方案，給予個體化治療。最新發布的三聯抗病毒治療臨床試驗表明，RGT策略在三聯方案“時代”同樣有助於使患者臨床獲益最大化。

　　SPRINT-2研究顯示，在高加索人中，4周PR後給予24周BOC聯合PR的RGT治療（即BOC/PR48組），或給予44周的BOC三聯治療（即BOC RGT組），與標準治療（即48PR組）相比，均可明顯提高基因1型丙型肝炎初治患者的SVR率（分別為68%、67%和40%）。在非洲裔人中應用前述方案進行抗HCV治療取得的結果與在高加索人中的結果類似（圖1）。對BOC組進行分析發現，如以第4周誘導期治療反應來判斷SVR，無論高加索人還是非洲裔人，對IFN治療有反應的患者SVR較高，且BOC組SVR率更高。

　　RESPOND-2研究顯示，在基因1型治療失敗的丙型肝炎患者中，采用BOC/PR48及BOC RGT方案治療的患者SVR率均高於單用PR者。在複發患者中，SVR率分別為66%和59%，PR組為21%；BOC/PR48以及BOC RGT兩組的SVR無差異。同時發現，BOC RGT組的患者有46%可縮短療程。

　　以上結果提示，可利用是否取得快速病毒學應答（RVR）預測患者的抗病毒療效。利用RGT策略可縮短療程，而並不影響治療效果。RGT策略是三聯抗病毒治療的理想選擇。

　　ADVANCE研究提示，在以TVR為組合的三聯治療組中，TVR治療8周後繼續PR方案（T8PR）組SVR為69%，TVR治療12周後繼續PR方案（T12PR）組SVR為75%，而PR48組僅為44%，差異顯著。而以是否取得延長快速病毒學應答（eRVR）分析SVR率，可發現eRVR陽性者SVR為83%~97%，遠高於eRVR陰性者（圖2）。類似結果在ILLUMINATE研究中也被證實，該研究提示利用第8周及第12周是否取得RVR可預測患者的抗病毒療效，這也是RGT策略的核心。

　　RVR對獲得SVR有很高的陽性預測價值，早期病毒學應答（EVR）也是SVR強有力的陰性預測指標。研究顯示，不合並其他不利因素（如高病毒載量、高齡、肝硬化或重度肝纖維化、肥胖等）的少部分患者若獲得RVR，可縮短標準治療療程而不明顯降低SVR。僅獲得部分EVR（pEVR）、但24周時HCV RNA低於檢測水平，即“慢應答”患者，須更長時間的治療才能獲得SVR，因此宜延長療程。對未能獲得EVR的患者，單靠PR治療難以實現SVR，須尋求其他方法。

　　應用RGT策略指導治療時要充分注意，在應用不同的蛋白酶抑製劑治療時，進行病毒載量檢測的時間存在差異。如，對初治使用BOC的患者，若治療第8周和第24周均未檢測到HCV RNA，可持續三聯治療至28周。若第8周陽性、而第24周陰性，須持續三聯治療到36周，然後繼續PR方案治療至48周。

　　而對初治使用TVR的患者，若治療第4周和第12周均未檢測到HCV RNA，可繼續標準治療12周，至總療程達24周。若治療第4周和第12周HCV RNA均陽性，可繼續標準治療36周，至總療程達48周。經治患者的處理較為複雜。

　　新藥物，新方法，新革命

　　講者：美國哈佛醫學院 阿弗德 （Afdhal） 教授

　　慢性丙型肝炎抗病毒治療經曆了重組IFN-α單藥治療、重組IFN- α與RBV聯合治療和PEG-IFN聯合RBV3個階段。隨著2011年5月美國食品與藥物管理局（FDA）批準TVR和BOC用於基因1型丙型肝炎治療，直接抗病毒藥物（DAA）掀開了丙型肝炎治療新篇章。DAA藥物的聯合應用可提高療效，減少藥物的不良反應，並深度抑製病毒變異，預防緊急耐藥發生，成為新的治療趨勢。

　　DAA藥物特異性作用於HCV的複製周期，在目前在研的30餘種DAA藥物中，以蛋白酶抑製劑和聚合酶抑製劑最具吸引力。隨著BOC和TVR被批準治療慢性丙型肝炎，小分子抗病毒藥物被寄予厚望，目前已有多項治療方案處於研發中，包括三聯方案、四聯方案和無IFN方案等。

　　三聯方案 即一種DAA加標準治療。以TVR或BOC為例，前期研發的DAA藥物單藥治療可有效降低患者HCV RNA載量，但由於抗病毒作用相對較弱，耐藥基因屏障較低，單藥應用會迅速誘導出HCV耐藥株（2周內）。因而目前及未來很長一段時間，DAA都無法脫離PEG-IFN α和RBV。三聯療法或將成為基因1型患者新的“標準治療方案”。

　　四聯方案 即兩種DAA加標準治療。DAA作用機製各異，有研究嚐試將不同類型DAA與標準方案聯合，以進一步提高療效，減少不良反應。如將1種蛋白酶抑製劑加1種聚合酶抑製劑加標準治療，有研究顯示12周SVR達到100%，24周SVR為90%。

　　無IFN方案 即兩種DAA聯合（或再加RBV）。隨著DAA家族的擴大，目前有學者嚐試聯合不同作用機製的DAA，而不再使用IFN，從而擺脫IFN給藥的不便和不良反應，建立無IFN的治療策略，有小樣本研究顯示治療後12周SVR甚至可達90%。