2011年，在歐美遭遇經濟危機的情況下，各國人類免疫缺陷病毒/艾滋病（HIV/AIDS）臨床研究都受到了一定的影響，但仍取得了諸多重大進展，整個HIV/AIDS研究領域的重點重新回歸到臨床。一方麵，對抗逆轉錄病毒藥物的重要性有了更新、更深刻的認識，並建立起臨床治療與控製HIV新發感染之間的橋梁；另一方麵，得益於HIV/AIDS臨床研究的長足發展，HIV感染者的壽命逐漸延長，這一群體的各種老齡化相關疾病也得到越來越多的認識和關注。

PART 1 HIV/AIDS相關藥物治療

啟動HAART的時機

　　在無症狀HIV-1感染者中啟動高效抗逆轉錄病毒（HAART）的時機問題是2010年以來的研究熱點，2011年有更多證據支持早期啟動HAART。“Hit early，Hit hard”策略再次成為共識。

早期治療有助於CD4+細胞計數恢複正常

　　世界衛生組織（WHO）、美國衛生與人類服務部（DHHS）、歐洲AIDS協會和國際AIDS協會相繼修訂了無症狀HIV-1感染者診療指南，大幅提高了啟動HAART時的CD4+ T細胞計數水平。新的研究證據表明，啟動HAART時基線CD4+ T細胞計數越低，經過充分HAART治療後能夠恢複到正常CD4+ T細胞計數的可能性也越低。而在越高的CD4+ T細胞計數水平啟動HAART，患者免疫功能獲得重建的可能性越大。

早期治療有助於防止HIV傳播

　　在過去一年中，HIV/AIDS研究領域最為矚目的事件無疑是HPTN 052研究結果的發表。該研究納入1763對一方感染HIV-1的性伴侶（感染者CD4+細胞計數為350-550/mm3），隨機分為早期治療組（入組後立即啟動治療）和延遲治療組（等待CD4+ T細胞計數下降至＜250/mm3，或出現AIDS相關症狀）。早期治療組受試者發生終點事件（肺結核、嚴重細菌感染、WHO 4期事件或死亡）的風險較延遲治療組患者下降41%[危險比（HR）為 0.59，P=0.01]。早期治療顯著降低感染者將HIV-1傳播給性伴侶的風險（新發感染率下降96%）。該研究為以550/mm3為治療閾值的策略提供了有力的證據。

　　目前受到推崇的“Test and Treat”（陽性即啟動治療）的策略能否使HIV感染者獲益，還有待START研究（Strategic Timing of Antiretroviral Treatment）的結果來證實。這項由明尼蘇達州大學主導的研究計劃入組4000例HIV感染者，入組後分為立即治療（不論CD4計數如何）和延遲治療（等待CD4＜350/mm3才開始治療），預計在2015年3月完成。（下轉A6版）

藥物治療成為預防新發感染重要手段

暴露前預防

　　2011年，使用抗逆轉錄病毒藥物對高危患者進行暴露前預防的研究取得了一定的進展。

　　2010年，CAPRISA研究和iPrEX研究分別驗證了替諾福韋（TFV）陰道凝膠用於女性預防HIV感染及口服替諾福韋/恩曲他濱（TDF-FTC）用於男男同性戀（MSM）人群預防HIV感染的有效性。美國疾病預防與控製中心（CDC）已於2011年初將Truvada（口服TDF-FTC聯合製劑）列為MSM人群預防HIV-1感染的可選藥物。

　　FEM-PrEP研究對有高危性行為的女性給予口服TDF-FTC。該研究在2011年因初步數據顯示預防無效而被終止。

　　導致FEM-PrEP與iPrEX研究結果迥然不同的原因目前尚不清楚，但研究指出，藥物在直腸和陰道黏膜內濃度的差異可能是結果差異主要原因。總體而言，暴露前預防前景非常樂觀。

治療即預防

　　如前所述，HPTN 052研究將1763對一方存在HIV-1感染的性伴侶隨機分為早期治療組和延遲治療組。結果顯示，早期治療顯著降低感染者將HIV-1傳播給性伴侶的風險（新發感染率下降96%）。

　　在疫苗研究遲遲無法取得突破、HIV新發感染無法得到有效控製的形勢下，HPTN 052研究結果為全球控製HIV傳播提供了全新的策略。

　　因此，大範圍地實施HIV篩查，盡早啟動ART，不僅可以改善感染者本人的臨床情況及預後，更有助於減少HIV的傳播，控製新發感染的發生。

HIV感染的根治策略

強化治療

　　HAART可顯著降低血漿中HIV-1病毒載量，但長期接受HAART的感染者腸道黏膜等處持續存在低水平的病毒複製。

　　切基（Chege）等對24例經ART獲得長期病毒抑製的感染者進行研究，發現raltegravir強化治療組（48周或96周）與標準HAART組間血漿HIV-1 病毒載量（P=0.62）、CD4+ T細胞計數（P=0.25）以及腸道HIV-1病毒載量（P=0.74）並無顯著差異。

　　甘迪（Gandhi）等對HIV-1 RNA ＜50拷貝/毫升的感染者進行raltegravir強化治療，發現其殘餘病毒載量（單拷貝檢測）並無顯著改變；以2-LTR DNA環、總細胞內HIV-1 DNA和T細胞活化標誌等其他指標進行評估，也未發現可被raltegravir強化治療抑製的持續性病毒複製。說明僅通過raltegravir強化治療並不能完全消除HIV感染。

　　馬拉維若（maraviroc）是一種CC趨化因子受體5（CCR5）拮抗劑，古鐵雷斯（Gutierrez）等對接受ART的慢性HIV感染者進行馬拉維若強化治療（48周），發現潛伏病毒儲存庫並未顯著減小（P=0.068），其中，4例感染者病毒滴度平均降低1.82 IUPM（每百萬細胞感染單位）；血漿殘餘病毒載量無顯著變化；感染者在24周時均可檢測到2-LTR DNA環，48周後均檢測不到；CD4+ 或CD8+ T細胞計數無顯著變化，人類白細胞抗原（HLA）-DR+/CD38+ CD4+和CD8+T細胞顯著減少。該研究提示馬拉維若強化治療有減少記憶T細胞中潛伏性病毒儲存庫容量的傾向。

病毒儲存庫激活藥物

　　病毒儲存庫對於根治HIV感染具有至關重要的意義。

　　北京協和醫院艾滋病診療中心在2011年首先在國際上證實了在經過充分HAART的感染者（血漿中檢測不到病毒載量）淚液中仍存在HIV-1 RNA，提示眼部是可能的病毒儲存庫之一。

　　目前較為明確的病毒儲存庫是記憶CD4細胞，但也有研究表明多能造血幹細胞可能是重要的病毒儲存庫，由造血幹細胞分化出的各類細胞均可能攜帶病毒。動員儲存庫中的病毒並使用ART將受染細胞殺滅是許多研究的重點，也是可能根治HIV感染的手段之一。但由於之前研究中使用的細胞模型存在一定的缺陷，基礎研究中證實的某些藥物在新的可靠性更高的模型中並未發揮出效力。目前比較有前景的藥物包括Prostratin[核轉錄因子（NF κ B）激動劑]、丙戊酸（Valproic acid）、組蛋白去乙酰化酶抑製劑（SAHA）等單用或聯合應用。

早期治療有助於降低病毒儲存庫容量

　　另一方麵，早期治療還可以降低感染者病毒儲存庫的容量。

　　賽勒瑞（Cellerai）等對早期長期治療者和長期無進展者（LTNP）進行比較，二者的外周血病毒複製與病毒儲存庫相似，結果發現二者的獲得性人類免疫缺陷病毒（HIV）-1特異性CD8+ T細胞水平相當。

　　該研究結果提示，早期且長期治療可能模擬長期無進展者的免疫-病毒學特征。該研究進一步支持了目前強調的早期啟動治療的觀點。

骨髓移植

　　目前，仍無明確有效治愈HIV感染的方法。研究者在向1例HIV感染者移植了趨化因子受體5（CCR5）突變的造血幹細胞後，這些細胞遷移入骨髓、增殖並分化為成熟的髓係及淋巴係細胞。

　　該感染者已被隨訪4年，未接受抗逆轉錄病毒治療（ART）。亨特（Hutter）等檢測其外周血、腸道、肝髒及腦等部位組織，未發現病毒載量，並證實在其全身及腸道黏膜免疫係統中，存在CD4+ T細胞的成功重建。該感染者無任何現行感染證據，恢複的CD4+ T細胞中激活的記憶T細胞比例較高，而這些細胞因表麵存在趨化因子受體4（CXCR4），是HIV優先攻擊的目標。此外，在免疫重建過程中，研究者發現供體細胞逐漸取代長期生存的宿主組織細胞，表明病毒儲存庫的容量逐漸減小。

　　總之，該研究明確證實該感染者的HIV感染已被治愈，這為未來製定HIV治愈策略提供了方向，也是用攜帶有利基因的造血幹細胞進行移植使個體獲益的成功案例。該研究組已在尋找更多適於實施該技術的感染者。

PART2 非AIDS相關性疾病的研究進展

神經精神疾病

　　羅納德（Ronald）等發現，很多HIV感染者即使通過ART使CD4+ T細胞計數得以恢複，其HIV相關神經認知功能障礙（HAND）仍然持續存在，且與CD4+ T細胞計數持續處於較高水平相比，CD4+ T細胞出現明顯下降的HIV感染者神經認知功能受損（NPI）的發生率更高，提示早期檢測、早期治療可通過防止CD4+ T細胞明顯下降而使HIV感染者獲得神經認知功能方麵的良好預後。

　　奇卡洛莉（Ciccarelli）等發現，在無症狀HIV-1感染者中，仍存在較高的HAND患病率，且與使用依非韋倫（EFV）有關。因此，對HIV感染者常規行神經精神檢查有助於臨床醫生正確診治輕度HAND。

　　我國的相關研究則顯示，重性抑鬱障礙在HIV感染人群中發病率更高，提示須對其進行相關幹預。

心血管疾病

　　HIV感染本身可導致心血管疾病（CVD）風險升高。未經治療的感染者全身炎症指標升高，機體處於高凝狀態，血管內皮功能受損；慢性T細胞激活也會對血管造成負麵影響；抗逆轉錄病毒藥物的使用會導致血脂異常和胰島素抵抗等，使接受ART的患者也存在CVD風險升高。通過對危險因素的篩查和有效幹預，可改善HIV感染者在CVD方麵的預後。

　　HIV感染者發生急性冠脈綜合征的相關研究也提示，須開始積累處理這一特殊人群的CVD的經驗。

　　對於無明顯症狀的HIV感染者行超聲心動圖檢查，發現其存在的心髒結構和功能異常明顯多於同齡普通人群，提示在HIV感染者的臨床診治中，須全麵評價各個髒器功能，盡早發現相關異常並及時予以幹預，從而改善患者的預後。

腎髒疾病

　　在接受長期抗病毒治療的患者中，腎髒疾病受到越來越多的關注。北京協和醫院感染內科及腎內科在2011年對我國HIV感染者中慢性腎髒病（CKD）的流行病學特征進行了研究。

　　在我國接受治療的HIV感染者中，CKD患病率為16%。目前，在國內已開始推進對HIV感染者腎髒健康的關注。柳澤（Yanagisawa）等在日本進行的研究發現，在HIV感染者中，CKD的患病率為15.4%[估計腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/min·1.73m2者占9.7%]。多因素分析顯示，膽固醇水平與血清肌酐水平升高相關，而與白蛋白尿相關的因素包括糖尿病、高血壓及合並感染丙型肝炎病毒（HCV）。

　　CD4+ T細胞計數與腎功能障礙有關。對於病因不明的合並腎髒病的HIV感染者，推薦進行腎組織活檢以明確診斷,並對腎髒病變的嚴重程度進行評估。需要接受腎組織活檢的一種特殊情況是，出現腎功能減退而CD4+ T細胞計數＞350/mm3的未接受ART的HIV感染者。如果通過腎組織活檢明確是HIV相關性腎病（HIV-AN），則無論CD4+ T細胞計數水平如何，均應該啟動聯合ART（cART）。

　　目前證據表明，HIV感染不是進行腎移植的禁忌，對處於終末期腎病（ESRD）的HIV感染者實施腎移植是可行的。

骨代謝疾病

　　揚（Young）等以國家醫院門診醫療調查（NHAMCS-OPD）數據為參考，對HIV門診研究（HOPS）中5826例感染者數據進行標準化，發現24~54歲感染者骨折發生率高於普通人群（P＜0.01）；同時，高齡、物質濫用、CD4+ T細胞計數、HCV感染和糖尿病等也與骨折發生有關。

　　北京協和醫院艾滋病診療中心與放射科合作，評估我國HIV感染者中骨質疏鬆的發生情況，證實感染者較對照的骨礦物密度明顯減低。

　　因此，臨床醫生應常規評估HIV感染者的骨折風險，尤其對於有上述骨折危險因素者。

惡性腫瘤

　　希爾斯（Shiels）等分析美國HIV感染人群數據發現，與1991~1995年間相比，在2001~2005年間，非AIDS相關惡性腫瘤增加近3倍（由3193例增至10059例，P＜0.001）；其中，肛門區腫瘤、肝癌、前列腺癌、肺癌和霍奇金淋巴瘤等顯著增加。采取有針對性的預防與治療措施對於預防非AIDS相關惡性腫瘤非常重要。

　　阿塔什利（Atashili）等分析低收入國家數據，發現即使僅進行一次宮頸癌篩查，也可顯著降低HIV感染者宮頸癌死亡率。萬妮（Vanni）等分析中等收入國家數據，發現對於HIV女性感染者，成本-效益比最佳的宮頸癌篩查策略是每年進行一次人乳頭瘤狀病毒（HPV）檢測和細胞學篩查。

■ 小結

　　在2011年HIV/AIDS 研究領域中，臨床研究進展是最大的亮點，不僅為患者帶來福音，也為全麵控製居高不下的HIV新發感染率提供了全新的策略。結合中國國情，我國感染人群的臨床研究資料也在為國際HIV/AIDS的臨床研究進展提供獨特的資源和視角。