炎症性腸病（IBD）包括潰瘍性結腸炎（UC）和克羅恩病（CD）兩種類型，具有病程長、易複發、並發症多、致殘率高、病死率高、花費巨大和需長期用藥的特點。近年來我國IBD 發病人數逐漸增多，嚴重危害國民健康。目前IBD的主要治療方法為抗炎和調節免疫，近年隨著對IBD 發病機製的深入研究，許多新的治療方法和新型藥物製劑開始應用於臨床，並取得了顯著療效。

　　生物製劑 趨利避險、優化方案是重點

　　如何篩選生物治療的適應證人群，更好地預防和監測不良反應，以更低廉的價格維持長期療效是將來努力的目標。

　　恢複IBD 炎症和抗炎通路之間的平衡是尋找IBD 治療靶點的基本策略。應用抗腫瘤壞死因子（TNF）是重要治療措施，在難治性IBD 的誘導緩解和維持治療中起重要作用。

　　英夫利昔單抗 為人- 鼠嵌合體IgG1 單克隆抗體，含75％的人序列和25％的鼠序列，是美國食品藥品監督管理局（FDA）批準的、第一個用於IBD 治療的生物製劑。英夫利昔單抗具有免疫原性低、血藥濃度高、起效快的特點，通常兩周內起效，目前推薦應用於治療兒童CD。研究表明，使用英夫利昔單抗後的早期（8 周內）黏膜愈合有利於中、重度UC 患者的遠期預後，連續使用54 周可降低UC患者的結腸切除率；而對CD 患者，其30 周、54 周和108 周的維持緩解率可分別達83%、64%和45%，並且術後使用可減少CD 複發率，降低疾病嚴重性。SONIC 研究結果還表明，合用英夫利昔單抗和硫唑嘌呤，或單用英夫利昔單抗治療中、重度CD 患者，均比單用硫唑嘌呤具有更高的臨床緩解率。靜脈應用英夫利昔單抗可使中、重度難治性CD 患者症狀明顯改善，腸瘺閉合率升高，臨床緩解率明顯升高，並顯著提高患者生活質量。

　　阿達木單抗 阿達木單抗為重組人源化抗TNF-α 單克隆抗體，過敏反應相對少見，且給藥途徑為皮下注射，患者可自行操作。阿達木單抗對英夫利昔單抗治療失敗的CD 患者同樣有效，且耐受性好。研究發現，阿達木單抗可改善IBD患者的遠期預後。2006 年11 月至2010 年3 月期間，一項來自北美、歐洲、澳大利亞、新西蘭和愛爾蘭103 個臨床中心的隨機雙盲空白對照Ⅲ期臨床試驗結果表明，阿達木單抗可有效誘導並維持中、重度UC 的症狀緩解和黏膜愈合。澳大利亞、美國、意大利等9 個國家參與的EXTEND 試驗證實，阿達木單抗誘導和維持治療對回、結腸的中、重度CD 患者黏膜愈合作用優於安慰劑組。此外，應用阿達木單抗可大幅降低醫療費用，減少家庭和社會負擔。

　　賽妥珠單抗 為聚乙二醇化的重組人源化抗體的Fab 抗原結合片段。賽妥珠單抗的血漿半衰期長達14 d，對英夫利昔單抗不耐受或無反應的局限性回腸CD患者使用有效，可能促進CD 患者持續性肛周瘺管的閉合。賽妥珠單抗誘導CD 患者的應答率和緩解率分別為54% 和40%。對於英夫利昔單抗治療失敗的患者可改用賽妥珠單抗治療，每4 周給藥與每2 周給藥同樣有效。賽妥珠單抗可持續緩解CD 長達18個月，連續用藥優於間斷用藥。對於賽妥珠單抗成功誘導緩解後複發的CD 患者，加大賽妥珠單抗劑量有效。

　　新型製劑 IBD 生物治療的新型製劑有：IgG4 人- 鼠嵌合性抗整合素α4 單克隆抗體那他麗珠、口服酪氨酸蛋白激酶1,2,3 抑製劑Tofacitinib（CP-690，550）、依那西普、Ozoralizumab（ATN-103）；抗TNF 製劑已有全人源單克隆抗體戈利木和抗IL-12/IL-23單抗烏司奴，且皮下注射簡便易行，前者隻需每月注射1 次，後者1 年隻需注射4 次。

　　用藥建議 生物製劑治療IBD 使很多患者受益，但使用過程仍存在問題。（1）最佳用藥時機未確定。有研究者認為早期應用（即Top-down 治療方案）療效更佳，然而研究發現，CD患者用藥52 周後早期聯合給藥並無優勢，而且增加花費，升高嚴重不良反應的風險。因此，現認為應針對患者的個體差異選擇合適的用藥時機。據估計，在英夫利昔單抗治療過程中失去應答的患者比率為13%/ 人年，因此定期檢測血清英夫利昔單抗水平有助於更好地應用，使用第10周及26周為推薦的檢測時間點。此外，目前英夫利昔單抗的最佳劑量尚不清楚，個體差異較大。（2）停藥時機尚無共識。意大利相關指南指出：使用生物製劑1 年以上的患者需依據長期治療風險率和成本效益來單獨評估。目前認為，已維持緩解1 年以上、達到黏膜愈合且C 反應蛋白正常者可停藥。（3）生物製劑帶來的不良反應如輸液反應、感染、惡性腫瘤、抗體產生，以及由此造成的勞動力喪失和生活質量下降也是不容忽視的問題。

　　免疫抑製劑 副作用為限製因素 新藥仍待大樣本研究驗證

　　傳統製劑 主要包括6- 巰基嘌呤（6-MP）與硫唑嘌呤，對IBD 具有較高的緩解率，可避免患者出現激素依賴，並且治療5年後對近40% 的IBD 患者仍有效。硫唑嘌呤治療激素依賴型IBD 在亞洲人群中也有效，但約1/4 的患者在用藥3 個月內即因副作用而停藥。常見的副作用有短期或長期的中性粒細胞減少症及骨髓抑製。因此，應每2 ～ 3個月進行1 血常規檢查，直至達到穩定劑量。定期監測紅細胞6-MP 水平能觀察骨髓抑製和其他不良反應，並可幫助醫生避免硫唑嘌呤相關副作用，篩選能獲益的患者。對於用6-MP維持治療的緩解期UC，初治1個月若有效，則通常可延續使用數年。

　　甲氨蝶呤是治療活動性CD的二線免疫調節劑，但相當一部分患者由於嚴重副作用而限製其持續服用。

　　新型製劑 他克莫司為新型免疫抑製劑，可抑製T 細胞反應，同時能抑製巨噬細胞活化而促進其凋亡，改善結腸炎症，並縮短激素不耐受UC 的急性期，快速誘導黏膜愈合。文獻報道，口服與靜脈注射該藥對難治性UC 同樣有效，但目前均為小樣本研究，且臨床試驗設計存在缺陷，如隨訪時間短等問題。因此，設計嚴密的大樣本隨機對照研究、進行長期隨訪勢在必行。

　　5-氨基水楊酸合理選擇劑型劑量 維持緩解症狀

　　如何合理選擇更經濟、方便的劑型和給藥方式，尋找更精準的結腸定向傳遞路徑，以誘導緩解至黏膜愈合，降低治療花費，提高患者依從性及癌變的化學預防是探索方向。

　　5- 氨基水楊酸（5-ASA）具有抑製炎症、改變隱窩結構和預防潰瘍性結腸炎相關性結腸癌的作用，能有效誘導並維持臨床症狀緩解，副作用少，易耐受。目前已上市的5-ASA 主要包括美沙拉嗪緩釋顆粒、Asacol、Pentasa 和美沙拉嗪腸溶片等。作為IBD 的一線用藥，合理選擇劑型和劑量對維持IBD緩解十分重要。Meta 分析結果顯示：對於輕、中度UC 的誘導緩解，口服與局部聯合用藥療效優於單純口服；而對於緩解期UC 的複發預防，則間歇局部用藥優於口服。給藥方式上，單次給藥與多次給藥對於UC 的誘導和維持緩解同樣安全、有效。5-ASA 治療IBD 效果肯定、副作用小，但目前獲FDA 批準可每日使用一次的製劑僅有Apriso。

　　糖皮質激素 新製劑安全性優於傳統製劑

　　糖皮質激素主要用於IBD 急性期誘導緩解， 早期黏膜愈合狀況可預測CD 患者的預後。

　　新型激素布地奈德回腸控釋製劑為口服局部作用激素，該藥以pH 依賴性方式溶解，口服後大部分在回腸和升結腸釋放，對累及回腸和（或）升結腸的活動性CD 療效好，不良反應顯著少於傳統激素。對輕、中度CD 患者，布地奈德（9 mg/d） 療效略優於美沙拉嗪（4.5 g/d）；布地奈德9mg/d 一次性給藥與3 次/d 分次給予效果相當。

　　幹細胞 調節免疫功能前景可觀

　　幹細胞用於治療IBD 可調節腸道免疫、增強腸道上皮修複能力， 抑製T 和B 淋巴細胞、活化，並降低樹突狀細胞抗原遞呈作用。臨床試驗表明，自體骨髓來源的間充質幹細胞移植治療難治性CD 安全、可行。同種異體間充質幹細胞全身移植治療UC 可減少複發風險、降低入院率並延長慢性複發型/ 持續活動型UC 的緩解持續時間。同種異體間充質幹細胞移植用於治療CD 可增強免疫調節、降低自身免疫相關炎症、激活腸道黏膜修複過程，並使激素依賴或激素抵抗型CD 患者的糖皮質激素用量降低或撤藥，前景可觀。

　　結語

　　新療法和新型藥物製劑提供了多種新靶點或治療途徑，目前逐漸應用於IBD 的臨床治療並取得了一定成效，其中一些療效或安全性優於傳統治療。雖然尚缺少我國乃至亞洲人群的係統評價，但隨著研究的不斷深入，更多製劑將投入臨床應用，這必將為有效治愈IBD 提供新的機會，為IBD患者帶來更多獲益。