【CMT&CHTV 文獻精粹】

        導語：視網膜疾病，如年齡相關性黃斑變性、糖尿病視網膜病變、青光眼和葡萄膜炎，長期以來被認為與適應性免疫係統中的T細胞驅動過程密切相關。然而，最新的研究證據顯示，天然免疫反應在這些疾病的發生發展中起著至關重要的作用。炎症小體作為一種能夠響應細胞應激的敏感細胞內警報係統，由不同的蛋白組成，在遇到病原體入侵或內源性應激信號時迅速組裝成多蛋白複合體，發出強烈的激活信號，引發焦亡。焦亡是一種程序性細胞死亡過程，與凋亡不同，其特征是細胞腫脹、膜破裂和細胞內容物的釋放。在視網膜疾病中，炎症小體和焦亡的激活與炎症的發生密切相關。

        2024年4月，Progress in Retinal and Eye Research發表了"Targeting inflammasomes and pyroptosis in retinal diseases—molecular mechanisms and future perspectives"一文，深入探討了視網膜疾病中炎症小體和焦亡(pyroptosis)的分子機製及其作為未來治療視角的潛力。

        研究設計

        本綜述采用了係統性文獻回顧的方法，對現有的科學文獻、臨床試驗和實驗室研究結果進行了深入分析。研究者用關鍵詞如“inflammasomes”、“pyroptosis”、“retinal diseases”等，檢索了包括但不限於PubMed、Web of Science和Scopus等，搜集了過去幾十年間的文獻資料。

        研究采用了定性和定量分析相結合的方式，同時關注不同研究間的異質性，並對可能的偏倚風險進行了評估。在患者特征方麵，研究者回顧了不同研究中涉及的患者群體，包括年齡、性別、疾病類型和病程等信息。此外，還關注了不同研究中采用的幹預措施，如藥物治療、基因治療或其他新型治療手段，以及這些幹預措施對炎症小體和焦亡的影響。

        研究結果

        炎症小體在視網膜疾病中的激活

        研究揭示了炎症小體在多種視網膜疾病中的激活情況。例如，在青光眼患者中，NLRP3炎症小體的表達水平顯著升高，與視網膜神經節細胞(RGCs)的死亡密切相關。糖尿病視網膜病變(DR)患者中，NLRP3炎症小體的激活與血管內皮細胞的損傷和血管滲漏有關。此外，在年齡相關性黃斑變性(AMD)患者中，NLRP3炎症小體的激活與視網膜色素上皮細胞(RPE)的功能障礙相關。

        焦亡途徑的關鍵分子

        研究識別了焦亡途徑中的關鍵分子，包括caspase-1、GSDMD和炎症因子IL-1β和IL-18。在糖尿病視網膜病變模型中，高血糖誘導的NLRP3/caspase-1/GSDMD途徑導致血管周細胞死亡。在AMD模型中，炎症小體激活導致IL-1β和IL-18的成熟和釋放，進而促進病變發展。

        抗炎治療的潛在靶點

        研究結果指出了抗炎治療的潛在靶點，如Kaempferol能夠通過促進NLRP3的自噬降解來抑製炎症小體的激活，減少視網膜缺血/再灌注(I/R)損傷。此外，Connexin43模擬肽通過減少血管內皮細胞死亡和血管滲漏來增強視網膜神經節細胞的存活。

        炎症小體與焦亡的相互作用

        研究進一步探討了炎症小體與焦亡之間的相互作用。例如，caspase-8在決定細胞命運中起著關鍵作用，不僅促進凋亡途徑的激活，還抑製壞死途徑，並且在焦亡中通過激活炎症小體和直接切割GSDMD家族蛋白來發揮作用。

        治療策略的臨床前研究

        在臨床前研究中，藥物如MCC950通過特異性抑製NLRP3炎症小體，顯示出對眼部組織的保護作用。Epac1和PKA激動劑如forskolin通過降低NEK7水平來減少NLRP3炎症小體的活性。此外，TNFAIP3通過降低TLR4和NEK7的表達來抑製NLRP3炎症小體的激活。

        總結討論

        研究強調了炎症小體和焦亡在視網膜疾病中的重要作用，並指出了針對這些途徑的治療策略的潛力。盡管目前的治療手段，如抗VEGF療法和免疫抑製劑在一定程度上能夠控製炎症，但針對炎症小體和焦亡的特定抑製劑可能會提供更有效的治療選擇。未來的研究需要進一步探索這些途徑在不同視網膜疾病中的具體作用機製，並開發出更加精準的靶向治療策略。

        參考文獻：

        Sun Y, Li F, Liu Y, et al. Targeting inflammasomes and pyroptosis in retinal diseases-molecular mechanisms and future perspectives[J].Prog Retin Eye Res. 2024;101:101263. doi:10.1016/j.preteyeres.2024.101263

        編輯：且行

        二審：清揚

        三審：碧泉

        排版：半夏