本文亮點：

　　激活AMPK能夠阻斷急性髓係白血病傳播但不會損傷正常造血功能

　　AMPK激活劑（GSK621）誘導的細胞毒性包括急性髓係白血病的自噬過程

　　共激活AMPK和mTORC1能夠協同抑製AML

　　AMPK和mTORC1的交互作用需要eIF2a/ATF4信號途徑的參與

　　近日，來自法國的科學家在國際學術期刊cell reports在線發表了一項最新研究進展，他們發現通過小分子藥物激活AMPK能夠特異性殺死急性髓係白血病細胞，對於該病治療藥物開發具有重要意義。

　　急性髓細胞性白血病（Acute myeloid leukemia，AML）是髓係造血幹/祖細胞惡性疾病，具有貧血、出血、感染和發熱、髒器浸潤、代謝異常等臨床表現，多數病例病情急重，預後凶險，如不及時治療常可危及生命。目前，傳統的化療方法隻對一小部分病人起作用，化療方法造成的毒副作用大大限製了其在老年病人和患有並發症的病人中的應用。

　　AMPK是細胞代謝的一個主要調控因子，在不同細胞環境下可表現出促癌和抑癌兩種不同的活性。在該項研究中，研究人員發現AMPK特異性激動劑GSK621能夠選擇性殺傷急性髓係白血病細胞，但不會對正常的造血祖細胞產生毒性。GSK621能夠直接並特異性激活AMPK，通過激活不依賴mTORC1的自噬過程誘導細胞毒性作用。同時，研究人員還發現AMPK的激活和mTORC1信號途徑的組成型激活在一係列AML原代樣品和細胞係中發生致死性相互作用，而在正常造血祖細胞中缺少組成型激活的mTORC1，因此單獨的AMPK激活並不會對正常細胞產生毒性作用。

　　除此之外，研究人員還對其中的分子機製進行了進一步探討，他們發現eIF2a/ATF4信號途徑對於AMPK和mTORC1激活產生的致死性作用非常重要。

　　總的來說，這項研究發現通過AMPK特異性激動劑GSK621激活AMPK能夠特異性殺死AML細胞，這種毒性作用是通過AMPK與AML細胞中組成型激活的mTORC1發生相互作用而實現的，這對於開發AML治療藥物，避免影響正常造血祖細胞功能具有重要意義。

　　DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.celrep.2015.04.063

　　Co-activation of AMPK and mTORC1 Induce Cytotoxicity in Acute Myeloid Leukemia

　　Pierre Sujobert, Laury Poulain, Etienne Paubelle, Florence Zylbersztejn, Adrien Grenier, Mireille Lambert, Elizabeth C. Townsend, Jean-Marie Brusq, Edwige Nicodeme, Justine Decrooqc, Ina Nepstad, Alexa S. Green, Johanna Mondesir, Marie-Anne Hospital, Nathalie Jacque, Alexandra Christodoulou, Tiffany A. Desouza, Olivier Hermine, Marc Foretz, Benoit Viollet, Catherine Lacombe, Patrick Mayeux, David M. Weinstock, Ivan C. Moura, Didier Bouscary, Jerome Tamburini

　　AMPK is a master regulator of cellular metabolism that exerts either oncogenic or tumor suppressor activity depending on context. Here, we report that the specific AMPK agonist GSK621 selectively kills acute myeloid leukemia (AML) cells but spares normal hematopoietic progenitors. This differential sensitivity results from a unique synthetic lethal interaction involving concurrent activation of AMPK and mTORC1. Strikingly, the lethality of GSK621 in primary AML cells and AML cell lines is abrogated by chemical or genetic ablation of mTORC1 signaling. The same synthetic lethality between AMPK and mTORC1 activation is established in CD34-positive hematopoietic progenitors by constitutive activation of AKT or enhanced in AML cells by deletion of TSC2. Finally, cytotoxicity in AML cells from GSK621 involves the eIF2α/ATF4 signaling pathway that specifically results from mTORC1 activation. AMPK activation may represent a therapeutic opportunity in mTORC1-overactivated cancers.