透明質酸(hyaluronan,hyaluronic acid,HA)是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡萄糖糖氨組成的線性多糖，其分子量可達107Da。HA具有良好的生物相容性，機體很少對其產生免疫反應;同時較低濃度的HA即可吸水溶脹，通過氫鍵作用等相互纏結形成連續的三維網絡結構，從而構成凝膠。所形成的凝膠在壓力作用下容易流動並可通過注射針等狹窄的通道，因此HA非常適合作為注射填充材料。

        自FDA於2003年12月批準HA用於麵部除皺，HA已逐步成為最常用的皮膚填充材料。除了FDA目前已批準的13個HA材料，目前也有很多新型HA材料在研究階段。這些HA材料的理化性質都各有不同，應用於整形美容外科臨床的各種情況。本文對HA研究進展及其應用進行綜述介紹,為HA的研究及其在整形美容中的進一步應用提供參考。

1交聯HA材料

        透明質酸在體內24小時內即在透明質酸酶、氧自由基的作用下降解，但降解後體積不發生變化，因此能夠保持填充作用。後續降解成單糖通常需要10-20天，因此透明質酸需要重複注射填充。為彌補HA在組織中易降解，體內存留時間短等缺點，延長重複注射填充周期，很多HA產品和研究中采用交聯技術，以小分子交聯劑把HA分子連接形成網狀結構，從而調控HA在體內的降解速度。

        最常見的改性方式是采用二乙烯基碸(DVS)與HA結構中的羥基反應實現HA的交聯。Prevellesilk、Captique和Hylaform等都采用該法交聯。雖然DVS是成熟和實用的HA交聯劑，但是DVS作為機體的一種有害物質，是交聯HA引起不良反應的主要成分，所以必須進行嚴格的質量控製。1,4-丁二醇甘油二酯(BDDE)相對DVS毒性小些、反應性好等優點，正逐步取代DVS作為交聯透明質酸的主要交聯劑，Restylane、Perlane和Juvederm都采用該法交聯[10,11]。BDDE與DVS類似，也是對HA結構中的羥基進行交聯。

        進一步研究證實BDDE可對HA結構單元中D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-氨基葡萄糖結構中的4個羥基都可能發生交聯，但以D-葡萄糖醛酸中2-OH和N-乙酰-D-氨基葡萄糖中6-OH為主要交聯的位點。除了對HA結構中羥基交聯，對HA中葡萄糖醛酸的羧基的酯化也是常用的交聯方法。例如Elevess采用碳二亞胺法交聯，Puragen采用1,2,7,8-二環氧辛烷法交聯。這些不同方式交聯的HA可以延長其效果至6個月左右，少數案例可達到1年。

        高度交聯的Variofill，在大鼠實驗中可維持18個月之久。除了交聯度，HA濃度、凝膠顆粒粒徑等都會影響HA在體內存留時間，提高HA濃度也可有助於延長材料存留時間。交聯除了可延長HA的有效期，也可改變HA的流變學特征，例如複數黏度(complexviscosity,η*)和彈性模量(elasticmodulus,G’)，例如Variofill的G’超過其他商品化HA產品就是由於其具有高交聯度。這些物理特征的改變也會影響HA在麵部美容整形的應用。例如Restylane和Perlane等具有較大的η*和G’，因此植入後向組織內的擴散較少，同時受麵部肌肉運動時外力的影響較小，因此適合於鼻唇溝褶皺、木偶紋(marionettelines)等應用。

        而G’較小的HA凝膠更柔軟，因此適合在淺表皺紋(superficial wrinkles)等的美容中應用。而η*較小的產品如Belotero Balance，則具有良好的分散性，在皮下植入後可以均勻分部，因此適合用於較薄的萎縮皮膚區域。

2 HA複合材料

        除了采用小分子交聯劑，與其他多糖、蛋白質等生物大分子製備複合材料，該方法也是調整HA凝膠物理特征、體內降解速度等的方法之一。HA與羥丙基甲基纖維素的複合材料，利用羥丙基甲基纖維素在體內吸收速度慢的特征，在HA被酶解吸收後羥丙基甲基纖維素維持填充作用並在2年左右被吸收。合成大分子聚乙烯醇也被用於和HA與混合，製備複合凝膠。加入聚乙烯醇後材料的體內維持時間較HA顯著延長，且產品流變學特征得到改善。

        也有報道采用HA-羥丙基甲基纖維素複合材料中進一步加入聚乙烯醇凝膠微球，利用聚乙烯醇凝膠微球刺激填充部位的膠原增生，改善填充效果，在注射隆鼻的臨床應用中取得了良好的效果。HA與大分子用混合的方式製備的複合材料，多數利用HA與複合的大分子之間靜電、氫鍵等作用發生分子間的纏結，構成凝膠。近年來也有很多研究采用交聯的方式將HA與其他的大分子連接，製備複合材料。例如用環氧氯丙烷或1,2,7,8-二環氧辛烷等交聯劑將HA和瓊脂糖交聯，製備複合凝膠。得到的複合凝膠的流變學等物理特性和酶解速度均發生顯著改變。

        Dahlmann則將海藻糖和HA分別衍生上不同基團後，再縮合實現HA和海藻糖的交聯，製備複合凝膠。複合凝膠的G’等特征可通過調節交聯度、海藻糖和HA的濃度等控製。除了與其他多糖複合，HA也可與II型膠原通過碳二亞胺交聯製備凝膠，其中碳二亞胺用量和HA的比例是影響複合材料溶脹性能和的主要因素。HA在改性、複合等方麵的研究不斷發展，為美容整形提供了各種特征，適合不同臨床需求的產品。隨著HA注射新技術，HA與肉毒菌毒素合用，及HA填充與射頻(RadiofrequencyTreatment)等手段的聯合應用，HA會在整形美容中得到更為廣泛應用，並為整形美容手術的發展提供更多的支持。

        來源：中國醫療美容2016年3月第6卷第9期