Gitelman綜合征(GS)是一種罕見的隱性遺傳的腎小管疾病，患病率約為1-10/40，000，亞洲發病率則更高。在遺傳性腎小管疾病中最為常見，臨床特征為低鉀代謝性堿中毒伴低鎂血症和低尿鈣症。近日，KDIGO針對GS爭議問題召開了一次會議，旨在評估GS診斷、治療現狀以及研究展望。本文對會議上發布的臨床實踐指南和未來研究展望進行了總結。

臨床表現

        GS主要見於青少年和成年，但兒童或新生兒也可發病。大多數GS患者都有電解質紊亂，尤其是低鉀血症和/或低鎂血症。GS的臨床症狀(表1)主要有：嗜鹽(兒童期喜吃鹹食或醃製食物);肌肉無力，疲勞，運動能力或耐力減退，暈厥，抽搐，強直，感覺異常，腕足痙攣;生長遲緩，青春期延遲，身材矮小;口渴;腹痛。成人可見頭暈，多尿，夜尿症，心悸，關節疼痛和視覺問題。

        表1 Gitelman綜合征患者臨床表現

診斷

        診斷GS既要進行尿液檢查又要進行血液檢查，服用鉀和/或鎂補充劑者檢測前應停藥48小時以上。

懷疑GS的診斷標準

        ◆慢性低鉀血症(<3.5 mmol/l)伴腎排鉀異常(晨尿，鉀-肌酐比> 2.0 mmol/mmol [>18 mmol/g])

        ◆代謝性堿中毒

        ◆低鎂血症(<0.7 mmol/L [<1.70 mg/dl]) 伴腎排鎂異常(鎂排泄分數> 4%)

        ◆低尿鈣症(成人晨尿，鈣-肌酐比<0.2 mmol/mmol [<0.07 mg/mg];兒童肌酐排泄低，不同年齡鈣-肌酐比不同[見表2])

        ◆高腎素活性或血漿腎素水平

        ◆氯排泄分數> 0.5%(專家共識意見，需觀察性研究證實)

        ◆血壓正常或低血壓

        ◆腎超聲正常，無腎鈣質沉著

        表2 兒童尿鈣-肌酐比

可排除GS的診斷特點

        ◆使用噻嗪類利尿劑或緩瀉藥

        ◆常染色體顯性遺傳腎髒病家族史

        ◆無低鉀血症(腎衰竭除外)

        ◆無代謝性堿中毒

        ◆低腎素水平

        ◆尿液：低尿鉀排泄(晨尿鉀-肌酐比<2.0 mmol/mmol [<18 mmol/g]);高鈣尿症

        ◆高血壓，細胞外液容量增加

        ◆腎超聲：腎鈣質沉著症，腎結石，單側腎，囊性腎

        ◆羊水過多，腎髒高回聲產前史

        ◆3歲前發病(高血壓，3歲前發病不能排除GS)

GS診斷標準

        基因檢測：SLC12A3雙等位基因失活突變

鑒別診斷

        Bartter綜合征：一般來說，Bartter綜合征發病較早(<3 歲)，常見發育停滯，多尿，血鎂水平正常，腎外表現EAST綜合征(癲癇，共濟失調，感覺神經性耳聾和腎小管病)可與GS鑒別。

        利尿劑和/或緩瀉藥濫用：尿氯化物測定(<25 mEq/L)和尿液利尿劑篩查有助於排除GS。

治療

        因GS是由先天性鈉-氯協同轉運蛋白缺失所致，強烈建議GS患者增加食用鹽攝入量。個體化終生口服補鉀或鎂是GS患者的主要治療方法。低鎂血症患者，應首先給予補鎂，因鎂可促進補鉀，降低強直和其他並發症風險。

        多數症狀在補鉀或鎂後可得以改善，血鉀控製目標為3.0 mmol/L，血鎂控製目標為0.6 mmol/L(1.46 mg/dl)。因部分患者難以達到控製目標，而且大劑量補充鉀或鎂可能會導致嚴重副作用，如胃潰瘍，嘔吐或腹瀉，臨床醫生應盡可能平衡血液控製目標值與副作用風險，製定個體化治療方案。

        補鉀應選擇補充KCl，建議起始劑量為≥40 mmol(兒童1-2 mmol/kg)，多次服用。忌空腹補鉀，以減少胃腸道刺激。推薦富含鉀的食物，控製高碳水化合物和高熱量食物。

        口服補鉀不耐受或血鉀水平極低者應靜脈補鉀。KCl應先鹽水稀釋至濃度為40 mmol/L。一般來說，外周靜脈補鉀應≤50 mmol/L，補鉀速度≤10 mmol/h，因高濃度鉀可刺激血管導致疼痛和硬化。中心靜脈補鉀應≤80 mmol/L，補鉀速度≤20 mmol/h。補鉀速度>10 mmol/h，應密切監測。

        口服補鎂是糾正低鎂血症的首選方法，各類鎂鹽均對GS患者有效。推薦氯化鎂起始劑量 300 mg/天(12.24 mmol)，鎂(5 mg/kg，兒童0.2 mmol/kg)，2-4次/天，餐中服用。持續腹瀉者需要減少劑量。增加富含鎂的食物。

        出現急性，嚴重低鎂血症並發症者(如強直，心律失常)或口服補鎂不耐受者應靜脈補鎂。急性強直者，靜脈輸注20% MgCl2(0.1 mmol Mg/kg)，每6小時一次。

        補鉀不足以改善持續性，症狀性低鉀血症，或有嚴重副作用時可給予保鉀利尿劑、腎素血管緊張素係統抑製劑或非甾體抗炎藥，如吲哚美辛單一用藥或聯合用藥。KCl耐藥者和醛固酮治療低鎂血症惡化者可給予保鉀利尿劑阿米洛利，安體舒通，坎利酸鉀和依普利酮升高血鉀水平。安體舒通可導致男子乳腺發育，多毛症，勃起功能障礙和月經不調，青少年和青年患者應慎用。依普利酮是選擇性醛固酮拮抗劑，相較於安體舒通，依普利酮對雄激素，孕酮和糖皮質激素受體的親和力顯著降低，無顯著抗雄性激素副作用。上述藥物可增加腎鈉排泄，應避免低血壓，同時補充鈉鹽。

        有研究報道，腎素血管緊張素係統抑製劑(血管緊張素轉化酶抑製劑和血管緊張素受體阻滯劑)可用於治療GS。但該類藥物可促進腎髒鈉排泄，增加症狀性低血容量風險;出現嘔吐或腹瀉者應立即停藥。GS患者尿前列腺素E2水平一般正常，很少使用前列腺素合成酶抑製劑如吲哚美辛。

GS患者應避免或慎用藥物

        預防軟骨鈣質沉著症的關鍵是補鎂。口服非甾體類抗炎藥和低劑量秋水仙堿是治療急性軟骨鈣質沉著症有效方法。非甾體類抗炎藥可增加腎損傷風險，須慎用;秋水仙堿可增加鎂鹽通便作用。不宜使用其他藥物或不耐受者可進行關節腔內注射糖皮質激素。

研究展望

診斷和生物標誌物

        ◆尿液外泌體，包括噻嗪敏感性鈉氯協同轉運體(NCC)和磷酸化噻嗪敏感性鈉氯協同轉運體(pNCC)的評估

        ◆尿鉀、鈉、氯化物水平或尿鉀、鈉、氯化物/肌酐比

        ◆鎂離子，總鎂測定

臨床方麵

        ◆血壓控製，高血壓(發病率，病因等)

        ◆心血管並發症：心肌傳導，重複性，年齡影響，QT間期和電解質水平

        ◆代謝並發症：葡萄糖耐量，鎂平衡的作用

患者結局

        ◆生活質量，殘疾，社會學，認知症狀

        ◆殘疾評分

        ◆自我管理技術

遺傳方麵

        ◆遺傳異質性，致病基因或修飾基因

        ◆致病變種評估

        ◆外顯子組數據庫SLC12A3突變流行率

        ◆載體狀態，地理變化的影響

        ◆基因型-表型相關性

        ◆性功能影響

治療方麵

        ◆大劑量補NaCl的作用

        ◆運動，增加肌肉質量，運動後補鉀的作用

        ◆鉀和鎂最佳目標值

結局方麵

        ◆生長發育，運動

        ◆葡萄糖不耐受和代謝表現

        ◆腎功能，蛋白尿，慢性腎髒病，腎囊腫

        ◆心血管並發症

        ◆罕見並發症：假性腦瘤，漏鬥胸，與自身免疫相關疾病

        ◆妊娠期和胎兒發育

        ◆改善監測：無創，監測頻率，經皮測量