Belzutifan(MK-6482)是一種小分子HIF-2α抑製劑，臨床前研究已證實可誘導腎細胞癌模型的腫瘤消退，此前也報道了首個人類實體瘤的Ⅰ期研究。2021年ASCOGU大會口頭報告中，一項MK-6482單藥治療的Ⅰ/Ⅱ期研究以及一項MK-6482聯合卡博替尼的Ⅱ期研究再傳捷報，HIF-2α抑製劑在晚期腎癌治療中顯露出不俗的潛力!

        Toni Choueiri博士介紹了belzutifan(MK-6482)與美國聯邦藥物管理局(FDA)批準的多種TKI，卡巴替尼結合的2期研究的初步結果。正如在今年的美國臨床腫瘤學會泌尿生殖道癌症研討會(ASCO GU)上的其他演講所介紹的那樣，超過90%的透明細胞腎細胞癌(ccRCC)患者具有偶發的基因組改變，從而導致缺陷的VHL蛋白和假性低氧狀態。後一點是用belzutifan靶向HIF2alpha的基本原理。

        在美國，透明細胞癌(ccRCC)約占腎癌病例的70%。一些一線治療已被批準用於ccRCC，但很少有患者可達到完全緩解，大多數患者在5~11個月內發生進展。RCC的一個關鍵致癌因子是轉錄因子缺氧誘導因子2α(HIF-2α)。MK-6482則是一種小分子HIF-2α抑製劑，可阻斷HIF-2α與HIF-1β的異源二聚，誘導小鼠移植腎細胞癌模型的腫瘤消退。

        HIF-2α抑製劑Belzutifan(MK-6482)在轉移性ccRCC患者的Ⅰ期研究中已被證明具有良好的抗腫瘤活性和安全性。這項研究(NCT03634540)進一步探討Belzutifan聯合卡博替尼治療晚期ccRCC患者的療效，這些患者為初次治療(隊列1)或既往接受過免疫治療和TKIs治療(隊列2)。

        該研究由兩組晚期透明細胞RCC患者組成。 在隊列1中，患者未接受過治療; 在隊列2中，患者先前曾接受過免疫治療和/或TKI。 演講的重點是隊列2的初步結果。

        在隊列2中，所有受試者均為轉移性腎透明細胞癌(ccRCC)，且既往接受過的係統治療方案不超過2種。在研究之初，隊列1或隊列2中有6例患者每天口服一次Belzutifan(120 mg)聯合卡博替尼(60 mg)，持續21天，由此確定Ⅱ期推薦劑量(RPTD)。

        此次的初步分析提供了隊列2的數據，對接受≥1劑量治療並隨訪≥6個月的患者進行療效評估。主要終點為研究者根據RECIST v1.1評估的觀緩解率(ORR)。次要終點包括無進展生存期(PFS)、總生存期(OS)和緩解持續時間(DOR)。對所有隊列參與者進行安全性評估。

        53例患者被納入安全性分析人群。中位年齡64歲，73.6%為男性，54.7%為ECOG 狀態1分。28例(52.8%)接受過一線治療，24例(45.2%)接受過二線治療。隨訪≥6個月的患者(n=41)從登記到數據截止的中位隨訪時間為11.3個月(範圍：5.6-24.0)。

        ORR為22.0%(9例達到PR)，90.2%有腫瘤縮小。疾病控製率(CR+PR+SD)為92.7%。中位DOR未到達(範圍：3.7+ ~ 14.8+個月)(cutoff時間為2020年10月15日)。中位PFS為16.8個月(95%CI：9.2~NR)，6個月PFS率為78.3%。6個月OS率為95.0%。

        在安全性方麵，53例患者中有52例經曆了與治療相關的不良事件(TRAE)，但其中92%事件為1級和2級。最常見的TRAE(≥30%)為貧血(75.5%) )，疲勞(67.9%)，手足綜合征(52.8%)，腹瀉(45.3%)，高血壓(43.4%)，惡心(35.8%)和ALT / AST升高(32-34%)。 ≥5%的受試者經曆的3級TRAE為高血壓(22.4%)，貧血(11.3%)，疲勞(11.3%)和ALT升高(5.7%)。 兩名受試者經曆了3級缺氧。 沒有發生4級TRAE或死亡。 TRAEs導致6名受試者(11.3%)停用belzutifan和8名受試者(15.1%)停用cabozantinib。

        在這項初步分析中，belzutifan聯合卡博替尼在轉移性ccRCC患者的後線治療中顯示出了良好的抗腫瘤活性。安全性與預期一致。雖然，隊列2仍然在進一步隨訪觀察，隊列1(以前未經治療的ccRCC患者)的數據還在待待中。但令人欣喜的是，在控製下遊信號傳導的轉錄因子水平上靶向假性低氧的機製病理生理也是可以靶向的(例如帶有卡博替尼的VEGFRs)。 未來必須包括對可能對這些療法有抗藥性(或產生抗藥性)的受試者進行評估，並在頭對頭研究中進行比較。

        原始出處：

        ASCO GU 2021: Phase 2 Study of the Oral Hypoxia-Inducible Factor 2α (HIF-2α) Inhibitor MK-6482 in Combination with Cabozantinib in Patients with Advanced Clear Cell Renal Cell Carcinoma