■原發性腎小球疾病

　　抗PLA2R抗體與特發性膜性腎病

　　抗M型磷脂酶2受體（PLA2R）抗體於2009年首次被發現是引起特發性膜性腎病的致病抗體，在過去1年間，相關研究又有新進展。

　　PLA2R亦是我國特發性膜性腎病的主要靶抗原 2011年，秦（Qin）等在《美國腎髒病學會雜誌》（J Am Soc Nephrol）發表的研究顯示，在60例膜性腎病患者中，49例（82%）可檢測出抗PLA2R抗體；采用更敏感的檢測方法，則在餘下11例患者中有10例可檢測出低滴度的抗PLA2R抗體，而在其他繼發性膜性腎病[如狼瘡性腎炎Ⅴ型，乙肝病毒（HBV）相關的膜性腎病，腫瘤相關膜性腎病]中，抗PLA2R抗體的檢出率非常低。

　　抗PLA2R抗體滴度可預測利妥昔單抗對膜性腎病的療效 在《美國腎髒病學會雜誌》上發表的另一項研究中，研究者觀察了在接受利妥昔單抗治療前後，35例膜性腎病患者的抗PLA2R自身抗體滴度與蛋白尿的變化。

　　結果為，在治療前，25例（71%）患者抗PLA2R自身抗體陽性；在利妥昔單抗治療後12個月後，17例（68%）患者的抗體滴度下降或轉陰。在抗體滴度下降或轉陰者中，分別有59%（12個月）和88%（24個月）患者的蛋白尿達到完全或部分緩解，而抗體持續陽性者僅0%（12個月）和33%（24個月）獲得完全或部分緩解。該研究觀察到，抗PLA2R抗體滴度下降早於蛋白尿的減少（圖1）；1例患者複發後，其抗PLA2R抗體也再次轉陽。

　　特發性膜性腎病的其他可能發病機製

　　部分膜性腎病患兒接受飲食幹預或重於免疫抑製治療 2011年6月，《新英格蘭醫學雜誌》（N Engl J Med）上發表的一項研究顯示，在部分膜性腎病患兒的血清中，可檢測出陽離子型牛血清白蛋白抗原及其抗體（IgG1和IgG4亞型，圖2）；同時，在腎小球上皮側的免疫沉積物中，可檢出牛血清白蛋白。

　　這提示，血清中帶陽離子的牛血清白蛋白與陰離子的基底膜可形成原位免疫複合物；對於部分膜性腎病患兒，特殊的飲食幹預可能比免疫抑製治療更為重要。

　　HLA-DQA1基因與特發性膜性腎病密切相關 英國學者通過全基因組關聯研究發現，位於染色體2q24上編碼M型磷脂酶A2受體的基因PLA2R1[單核苷酸多態性（SNP） rs4664308，P=8.6×10-29]和染色體6p21的等位基因HLA-DQA1（SNP rs2187668，P=8.0×10-93）與特發性膜性腎病密切相關，攜帶這兩個等位基因純合子者發生特發性膜性腎病的比值比（OR）高達78.5；其中，具染色體6p21的等位基因HLA-DQA1者更易產生針對PLA2R1的自身抗體。這提示，HLA基因在特發性膜性腎病的發病中也扮演著重要的調節作用。該研究2011年2月發表於《新英格蘭醫學雜誌》。

　　IgA腎病牛津分類的驗證研究

　　自IgA腎病牛津分類公布後，其在實際應用中存在的問題引起很多爭議，因此在不同種族中對該分類進行大樣本的驗證評估勢在必行。

　　在過去1年間，相繼有數項研究進行了這方麵的工作。

　　　北美地區驗證研究支持了牛津分類的使用價值 2011年8月，《國際腎髒病雜誌》（Kidney Int）發表了北美地區的驗證研究，其中共納入了4個中心187例成人或兒童IgA腎病患者。這組患者與進行牛津分類時所用患者有相似的臨床、病理和組織學表現，但本組有更多的患者接受了免疫抑製和降壓治療。

　　結果顯示，除係膜增殖病變預測價值較弱以外，其他病理指標均有較好的預後預測價值。

　　牛津分類有益於我國IgA腎病的預後評估和治療決策 一項中國的驗證研究顯示，節段腎小球硬化、腎小管萎縮和間質纖維化是終末期腎髒病（ESRD）的獨立危險因素；與毛細血管內增生較少的患者相比，增生＞25%者的蛋白尿較多、腎小球濾過率（GFR）降低、血壓較高；伴腎小球毛細血管內增生的IgA腎病患者接受免疫抑製治療獲益明顯，腎小球係膜細胞增生、腎小管萎縮和間質纖維化是預示不能單純使用腎素血管緊張素係統阻斷劑治療的獨立預測因素。新月體在評估預後和療效中的意義不大。

　　因此，牛津分類對中國IgA腎病的預後評估和治療決策有益。論文發表於《美國腎髒病學會臨床雜誌》（Clin J Am Soc Nephrol）。

　　IgA腎病發病機製研究

　　IgA腎病易感基因的人群分布與流行病學分布相符 2011年3月，《自然遺傳學》（Nat Genet）雜誌發表的一項研究顯示，主要組織相容性複合物（MHC）上的3處獨立位點、染色體1q32上CFHR1和CFHR3的1處共同缺失、22q12上的1處位點（共5處位點）可解釋4%～7%的IgA腎病的發生，以及個體發病風險最多可高達10倍。多數可避免IgA腎病發生的等位基因卻可使自身免疫性和感染性疾病的發生風險增加。IgA腎病易感基因主要存在於亞洲、歐洲人群，非洲人群最少，這與IgA腎病的流行病學分布相一致。

　　激素抵抗FSGS的治療仍乏突破

　　CSA和MMF對激素抵抗FSGS的療效無顯著差別 局灶節段性腎小球硬化（FSGS）是一組病因不明，臨床表現多樣，缺乏病因治療的腎小球疾病。

　　美國國立衛生研究院（NIH）基金資助的一項多中心隨機對照研究顯示，對於激素抵抗的成人和兒童FSGS，使用黴酚酸酯（MMF）與環孢素A（CSA）治療12個月無顯著差別；停止治療26周後，兩組複發率也無明顯差別；在78周觀察期間，兩組患者死亡或進入ESRD的例數亦無顯著差異。該項研究發表於《國際腎髒病雜誌》。 

　　■繼發性腎小球疾病

　　狼瘡腎炎

　　MMF維持狼瘡腎炎緩解療效優於AZA 2011年歲末，《新英格蘭醫學雜誌》發表的一項國際多中心（含我國多個腎髒病中心）臨床研究證實，嗎替麥考酚酯（MMF）維持狼瘡患者腎髒緩解和預防複發的療效優於硫唑嘌呤（AZA）。

　　在這項為期36個月的隨機雙盲對照研究中，227例經MMF或靜脈環磷酰胺（CTX）誘導治療6個月並達到治療應答標準的患者隨機接受安慰劑+MMF（2 g/d，n=116）或AZA[2 mg/（kg·d），n=111]治療。主要療效終點為到達治療失敗[定義為死亡、終末期腎髒病（ESRD）、肌酐倍增、腎髒複發或須接受補救治療]的時間，次要指標為到達單個治療失敗指標的時間和不良事件。

　　結果為，MMF組患者的治療失敗率、腎髒複發率和補救治療率均低於AZA組（分別為16.4%對32.4%，12.9%對23.4%，7.8%對17.1%）（圖1）；MMF組患者到達治療失敗、腎髒複發及補救治療的時間均長於AZA組（P=0.003、P=0.02和P=0.02）；兩組患者嚴重不良事件發生率無顯著差異（P=0.11），AZA組不良事件退出率顯著高於MMF組（39.6%對25.2%，P=0.02）。該研究為MMF維持治療狼瘡腎炎提供了非常強的循證醫學證據。

　　Tac誘導狼瘡腎炎緩解療效與CTX靜脈衝擊相當 在我國一項由9個腎髒病中心參與的他克莫司（Tac）治療狼瘡腎炎的研究中，81例患者隨機接受潑尼鬆+Tac[起始劑量0.05 mg/（kg·d），目標穀濃度5～10 ng/ml，n=42]或靜脈CTX（0.5～1.0 g/m2，每4周1次、共6次，n=39）。

　　結果為，在治療6個月時，Tac組患者的完全緩解率（52.4%對38.5%，P=0.2）和有效率（90.5%對82.1%，P=0.7）均高於靜脈CTX組，但無統計學差異。Tac組患者的白細胞下降和胃腸道不良反應發生率低於CTX組。

　　狼瘡病情應至少緩解6個月才能考慮妊娠

　　中國香港威爾士親王醫院的一項研究顯示，對於係統性紅斑狼瘡（SLE）女性，若妊娠前有腎髒受累和妊娠前6個月內SLE疾病活動性指數（SLE-DAI）≥4分，則妊娠不良結局的風險分別增加13.3倍和1.7倍；妊娠期SLE複發，則胎兒不良結局的風險增加29.3倍。這提示，SLE患者應在疾病緩解6個月以上才能考慮妊娠。

　　糖尿病腎病

　　預防造影劑腎病：碳酸氫鈉與氯化鈉療效相當 韓國學者進行的PREVENT試驗以糖尿病腎病患者為研究對象，比較了碳酸氫鈉和氯化鈉水化對造影劑腎病（CIN）的預防作用。

　　接受造影劑前，382例擬行冠脈或血管造影或介入術的患者[血清肌酐＞97.2 μmol/L，估計的腎小球濾過率（eGFR）＜60 ml/（min·1.73m2）]被隨機分為兩組，其中，189例接受氯化鈉水化治療（氯化鈉組），193例接受碳酸氫鈉水化治療（碳酸氫鈉組）。所有患者均口服N-乙酰半胱氨酸。主要研究終點為CIN（即在接受造影劑後48h內，患者血清肌酐較術前升高＞25%或絕對值增加＞44.2 μmol/L）的發生率。

　　結果為，氯化鈉組和碳酸氫鈉組分別有10例（5.3%）和17例（9.0%）患者達主要研究終點（P=0.17），其中，須血液透析的患者分別為2例（1.1%）和4例（2.1%）（P=0.69）。在造影後1和6個月時，兩組患者的死亡率、心肌梗死率和卒中率無差異。這提示，行血管造影或介入術前，糖尿病腎病患者使用碳酸氫鈉和氯化鈉水化預防CIN的作用無明顯差異。

　　奧美沙坦可延遲2型糖尿病患者出現微量白蛋白尿 在德國學者發表的一項隨機、雙盲、多中心對照試驗中，4447例2型糖尿病患者被分為奧美沙坦（40 mg/d）或安慰劑治療兩組，可使用非血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）類抗高血壓藥物以使血壓控製於＜130/80 mmHg。研究主要終點為首次出現微量白蛋白尿的時間，次要終點為出現腎髒和心血管事件的時間。中位隨訪時間3.2年。

　　結果為，奧美沙坦組和安慰劑組分別有80%和71%的患者血壓達標。奧美沙坦組患者微量蛋白尿發生率低於安慰劑組（8.2%對9.8%），微量白蛋白尿出現時間延遲了23%（P=0.01）（圖2）。兩組都有1%的患者出現血清肌酐倍增。奧美沙坦組患者的非致死性心血管事件發生率低於安慰劑組（3.6%對4.1%，P=0.37），但前者的致死性心血管事件發生率顯著升高（0.7%對0.1%，P=0.01），其可能原因在於奧美沙坦組原有冠心病患者的比例高於安慰劑組（2.0%對0.2%，P=0.02）。

　　因此，在血壓達標的情況下，奧美沙坦可延遲微量白蛋白尿的出現；但當已發生冠心病時，奧美沙坦組患者有較高的致死性心血管事件發生率值得注意。

　　ANCA相關血管炎

　　血漿置換（PE）亦改善腎功能損傷較輕韋格納肉芽腫患者的遠期腎存活 丹麥一項試驗評估了PE對血清肌酐＞250 μmol/L且抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）陽性壞死性肉芽腫性血管炎（Wegener肉芽腫）患者的療效。32例患者被隨機分為PE組和非PE組（均接受標準免疫抑製治療），3個月後，再隨機繼續環磷酰胺（CTX）或環孢素A治療9個月。隨訪至少5年。

　　結果為，PE組患者1、3和12個月及5年的腎髒存活率顯著優於非PE組，但兩組患者的死亡率無顯著差異；兩組患者1和5年總的腎存活率分別為87.5%和72%，人生存率分別為93.7%和56%。5年後，入組時即接受透析的患者都進入ESRD。多因素分析顯示，PE改善初始血清肌酐＞250 μmol/L患者的腎存活率（P＜0.01）。環孢素A替代CTX維持治療對複發率和複發時間無影響。

　　該研究表明，即使對初期腎功能損害不嚴重的Wegener肉芽腫患者，PE同樣可改善其腎髒的遠期預後。

　　腎移植可有效治療進入ESRD的血管炎患者 一項回顧性研究分析了85例因微型多血管炎（n=42）或Wegener肉芽腫（n=43）導致ESRD而接受腎移植患者的遠期預後，其中69例為活體供腎移植。在接受腎移植時，所有患者的疾病均處於緩解狀態，但29例患者的血清ANCA仍陽性。

　　結果顯示，在隨訪的64個月期間，移植後患者的血管炎複發率為0.02/患者-年，且複發不受血管炎和ANCA類型以及移植前血管炎緩解時間的影響。13例患者共發生23次排異反應，導致7例移植腎失功。所有患者的1、5和10年移植腎存活率分別為100%、97.9%和79.0%，人生存率則分別為100%、93.4%和67.4%。

　　該研究表明，ANCA相關血管炎患者腎移植後罕見血管炎複發，遠期人、腎存活率高。

　　eotaxin-3是變應性肉芽腫性血管炎特異性血清標誌物 為確定血清嗜酸性粒細胞趨化蛋白3（eotaxin-3）是否可作為活動性變應性肉芽腫性血管炎（CCS）的診斷標誌物，德國研究者檢測了15例活動期和22例緩解期CCS患者的eotaxin-3水平，並與138例疾病對照（包括其他類型ANCA相關血管炎、特發性嗜酸粒細胞增多症、寄生蟲病、其他原因嗜酸性粒細胞增多症、結締組織病、潰瘍性結腸炎等）和123名健康對照相比較。

　　結果為，活動期CSS患者的血清eotaxin-3水平顯著高於健康對照和緩解期CSS患者，其他ANCA相關血管炎和其他嗜酸性粒細胞增多症患者的血清eotaxin-3水平也明顯低於CSS活動期患者。以80 pg/ml為截點，血清eotaxin-3診斷CSS的敏感性和特異性分別達87.5%和98.6%。

　　該研究表明，血清eotaxin-3水平是診斷活動性CCS的敏感和特異性血清標誌物。

　　血小板活化和炎症標誌物與Wegener肉芽腫的活動性相關 美國一項研究評估了血小板活化或炎症標誌物與Wegener肉芽腫活動的相關性，共納入180例患者，平均隨訪27個月。

　　結果為，sCD40L、C反應蛋白（CRP）、白介素（IL）-8、單核細胞趨化蛋白（MCP）-1、P選擇素、血管內皮生長因子（VEGF）和蛋白酶3（PR3）-ANCA均與Wegener肉芽腫活動性相關。其中，強相關指標為sCD40L[比值比（OR）=4.72]、P選擇素（OR=6.26）和PR3-ANCA（OR=9.41），這3項指標每增加1個單位，則伯明翰血管炎活動度評分（BVAS）分別增加0.80、0.83和0.81；MCP-1與疾病活動度呈負相關（OR=0.36），MCP-1每增加1個單位，則BVAS評分下降1.54。

　　因此循環中的細胞因子和血小板活化水平與Wegener肉芽腫活動性相關。