傳統的中國新年已近尾聲，為慶賀這一佳節而浮躁的心也該逐漸安頓下來。在這承舊啟新之際，本報編輯力邀腎髒病學、感染病學及危重症病學專家帶領大家分別梳理和回顧相關學科在2014年的重大進展，於A4～A6版刊出。在隨後的幾期中，我們還會陸續奉上更多醫學專科的年度進展回顧，敬請關注。

        2014年腎髒病學臨床研究取得了一些新的重要進展，一些長期以來人們關注的常見腎髒病診治方法獲得了新的循證醫學證據，本文選取2014年本領域重要期刊發表的一些重要臨床研究文獻，並對此進行扼要分析，供同道參考。

        ■腎小球疾病研究進展

        THSD7A是特發性膜性腎病的另一新型生物標誌物

        2009年，由美國波士頓大學醫學院貝克(LH.Beck)等發現的磷脂酶A2受體1(PLA2R1)被證實為成人特發性膜性腎病(IMN)致病機製中的主要自身抗原，隨後一係列的研究發現，有近30%的IMN患者，其循環中並不存在針對PLA2R1的自身抗體，在這部分患者中是否還存在其他的自身抗原並不明確。

        2014年11月，《新英格蘭醫學雜誌》(N Engl J Med)再次刊發了來自LH.Beck及其團隊的一項研究，並取得了新的令人驚奇的發現。

        該團隊在15例抗PLA2R1抗體陰性的IMN患者(6例來自歐洲，9例來自美國)血清中發現了一種分子量為250kD的腎小球蛋白，而來自74例抗PLAR21抗體陽性的IMN患者、76例其他類型腎小球疾病以及44例健康對照的血清均不能識別這一抗原。質譜分析確定，該抗原為1型血小板反應蛋白7A域(THSD7A)。對15例抗PLA2R1抗體陰性的IMN患者腎穿刺樣本進行免疫組化分析，發現THSD7A位於足細胞，並且從這些腎穿刺樣本中分離出的IgG特異性地識別THSD7A。研究進一步發現，與血清抗PLA2R1抗體類似，血清抗THSD7A抗體的滴度同樣與IMN的活動性相關。

        抗PLA2R1抗體陰性的IMN患者中THSD7A的發現，提示THSD7A可能是IMN致病機製中的另一自身抗原。

        血漿suPAR不能作為FSGS的診斷性生物標誌物

        2011年，美國邁阿密大學米勒醫學院的魏(C.Wei)及其研究團隊首次發現，成人特發性局灶節段性腎小球硬化(FSGS)患者血漿可溶性尿激酶型纖溶酶原激活物受體(suPAR)水平顯著升高，並提示suPAR可能與特發性FSGS的疾病發展相關。隨後，這一結論在美國及歐洲的特發性FSGS成人及兒童患者中得到了進一步證實。suPAR逐漸被認為是特發性FSGS致病機製中可能的自身抗原，並被作為其生物標誌物，為特發性FSGS的診斷和治療帶來了希望。

        然而，2014年4月《國際腎髒》(Kidney Int)雜誌上發表的比利時、日本及印度的三項臨床研究，對suPAR作為特發性FSGS的診斷性生物標誌物的角色提出了質疑。

        比利時的梅耶斯(Meijers)及其研究團隊納入54例活檢證實的FSGS患者和476例非FSGS的慢性腎髒病(CKD)患者。結果發現，無論何種類型的腎髒疾病，患者血漿suPAR水平均與其估算的腎小球濾過率(eGFR)水平呈負相關，而在同一eGFR範圍內，血漿suPAR水平在特發性FSGS患者與非FSGS患者間無顯著差異，因此，在考慮患者腎功能差異的情況下，血漿suPAR水平無法鑒別特發性FSGS病例與非FSGS病例。

        日本的研究納入了69例活檢證實的腎小球疾病患者[38例FSGS、11例微小病變性腎病(MCD)、11例IgA、9例膜性腎病]，該研究同樣在不同病理類型的腎小球疾病患者中觀察到了血漿suPAR水平與患者eGFR水平間的負相關性。在eGFR正常的患者中，血漿suPAR水平在FSGS患者與其他各病理類型及健康對照間無顯著差異。該研究提示，在eGFR正常範圍內，血漿suPAR水平無法將FSGS與其他腎小球病理類型區別開來。

        另一項來自印度的研究納入了469例不同類型的腎病綜合征患兒以及83例健康兒童，研究發現，各類型腎病綜合征中均有超過半數(49.7%~68.1%)的患兒伴血漿suPAR水平升高(>3000pg/ml)，且這一比例在不同病理類型間無顯著差異。研究進一步發現，在誘導治療的緩解期，患兒升高的血漿suPAR水平並沒有降低。

        三項研究共同提示，血漿suPAR水平並不能有效地將FSGS與其他病理類型的腎小球疾病相鑒別，因此不能作為FSGS的診斷性生物標誌物。

        利妥昔單抗及他克莫司在腎病綜合征中的應用

        反複複發或激素依賴的腎病綜合征患者作為一組難治性腎小球疾病，長期以來一直困擾臨床醫生和患者。既往患者不得不麵對長期應用激素及傳統免疫抑製劑帶來的嚴重副作用，因此亟需一種更有效安全的治療新方法。利妥昔單抗自2012年被寫入改善全球腎髒病預後組織(KDIGO)指南以來，一直被寄予厚望，然而既往相關多中心隨機雙盲對照試驗非常少。

        2014年4月，《美國腎髒病學會雜誌》(J Am Soc Nephrol)刊發了一項來自意大利的隊列研究(NEMO研究)，該研究納入了反複複發或激素依賴的腎病綜合征患者30例[其中成人20例;MCD/係膜增生性腎小球腎炎(MesGN)22例、FSGS8例]，所有患者均予利妥昔單抗(375mg/m2)聯合激素或免疫抑製劑治療(28例患者應用1次利妥昔單抗，2例患者應用2次利妥昔單抗)，采用自身前後對照。經過1年的隨訪，所有患者均處於緩解期，與應用利妥昔單抗之前相比，年人均複發例次顯著降低(2.5對0.5，P<0.001)，人均激素維持劑量顯著降低(0.27mg/kg對0mg/kg，P<0.001)，單次誘導緩解所需激素累計劑量顯著降低(19.5mg/kg對0.5mg/kg，P<0.001);嗎替麥考酚酯(MMF)及環孢素A的年均累計劑量亦顯著下降(P=0.04，P=0.01)。

        NEMO研究提示，對於反複複發或激素依賴的腎病綜合征成人或兒童患者，利妥昔單抗可有效且安全地預防複發並減少免疫抑製劑的用量。

        2014年10月，來自日本的飯島勝元(Katsumoto Lijima)及其研究團隊在《柳葉刀》(Lancet)上發表了關於利妥昔單抗治療兒童腎病綜合征的多中心、雙盲、隨機對照試驗(RCRNS研究)。該研究共納入52例反複複發或激素依賴的腎病綜合征患兒，試驗組給予利妥昔單抗(375mg/m2)每周一次，連續四周並聯合標準的激素治療方案，對照組予安慰劑每周一次，連續四周並聯合標準的激素治療方案，主要轉歸指標為無複發期(relapse-free peri od)。經過一年的隨訪，利妥昔單抗治療組患兒的中位無複發期顯著長於安慰劑治療組[267天，95%可信區間(CI)為223～374對101天，95%CI70～155;P<0.0001]，且兩組間嚴重不良事件發生率無顯著差異(P=0.36)。

        RCRNS研究提示，利妥昔單抗是治療兒童反複複發或激素依賴的腎病綜合征有效且安全的藥物。

        在2012年發表的KDIGO指南中，他克莫司和環孢素均被列為特發性膜性腎病的二線用藥。但單用他克莫司對特發性膜性腎病療效如何，既往缺少較大規模臨床試驗，在僅有的一項單獨應用他克莫司治療特發性膜性腎病的隨機對照(RCT)試驗(2007)中，雖然單用他克莫司治療與支持治療組比較緩解率顯著提高，但試驗納入的患者數量較少(僅48例)。

        2014年10月，另一項來自西班牙關於單獨應用他克莫司治療特發性膜性腎病的多中心隊列研究(GLOSEN研究)得到了令人鼓舞的結果。研究納入了122例活檢證實為特發性膜性腎病且腎功能穩定的腎病綜合征患者，予單用他克莫司治療。經過平均30個月的隨訪，84%的患者達到緩解(第6個月、第12個月、第18個月的總緩解率依次為60%、78%、84%)，其中8%的患者為他克莫司合用激素治療，其緩解率相當(第18個月的總緩解率為80%)，患者基線尿蛋白量越少，發生緩解的可能性越大。研究同時發現，在達到誘導緩解的患者中，4%的患者複發，而複發患者在開始他克莫司減量治療時的尿蛋白定量顯著高於非複發患者。進一步分析發現，在部分緩解時開始減量治療以及過短的減量治療期均與複發顯著相關。

        GLOSEN研究提示，對於腎功能穩定的特發性膜性腎病患者，單用他克莫司治療是一個有效的選擇，而通過延長減量治療期能在一定程度上預防複發。