腫瘤學免疫治療進展回顧

        得益於國際領域的良好交流與合作，我國乳腺癌的診治水平近年來得到了顯著提高。基因組醫學和大數據方麵取得的進步，將會給乳腺癌預防、診斷和治療帶來更多改變。而且很多癌症的診治也在借鑒乳腺癌診治的這些進步和改變，包括分子分型和個體化醫療等。而了解這些年來腫瘤學新技術和新理念的發展，將對大家的臨床工作起到有益的指導作用。

        2013年，《科學》(Science)雜誌公布了當年的十大突破性進展，其中腫瘤免疫治療位列第一。各國及各製藥企業在免疫治療領域對此給予了極大的關注和投入。這其中，主要涉及的是兩大方麵――抗體類藥物和嵌合抗原受體T細胞(CART)。

        近年來，圍繞抗體類免疫抑製藥物開展的研究如火如荼。包括抗細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(CTLA-4)ipilimumab於2011年通過美國食品藥品管理局(FDA)批準用於治療轉移性黑色素瘤;抗程序性細胞死亡(PD)-1抗體治療癌症相關研究發表於《新英格蘭醫學雜誌》(NEnglJMed2012,366:2443);之後，抗PD-1抗體nivolumab和ipilimumab聯合治療晚期黑色素瘤文章的發表(NEnglJMed2013,369:122)進一步鞏固了抗體藥物治療腫瘤的地位。

        而CART目前在腫瘤領域的應用主要集中於血液係統腫瘤的治療，用於實體瘤的治療還有一定難度。可以說，世紀初樹突狀細胞的臨床應用將免疫治療帶入一個高潮，而近年來以CTLA-4抗體和PD-1抗體為代表的抗體療法和CART為代表的腫瘤過繼性免疫治療使免疫治療在腫瘤治療中的應用邁上了一個新的台階。

        其實，在癌症治療的臨床實踐中，是離不開腫瘤免疫和免疫逃逸機製理論的。這是一個腫瘤與宿主之間重要的“平衡”過程。腫瘤細胞為了生存和轉移，會調動機體的免疫係統的“幫助”。在免疫調節因子的作用下，機體免疫係統的正相調控與負相調控保持良好的免疫平衡狀態對於腫瘤治療來說至關重要。

        繼2000年1月在《細胞》(Cell)雜誌上發文描述癌症特征之後，2011年3月，著名科學家羅伯特?溫伯格(RobertWeinberg)和道格拉斯?哈納漢(DouglasHanahan)兩位教授在Cell上再次發文(HallmarksofCancer：TheNextGeneration)，對之前總結的6個癌症共同特征進行了進一步的補充和更新[Cell2013,144(5):146]。

        2000年，兩位教授發表的文章曾指出，所有癌症均有6個主要的共同特征，從而使正常細胞發生惡變：①自給自足的生長信號(self-sufficiencyingrowthsignals);②對抗生長信號不敏感(insensitivitytoantigrowthsignals);③逃避自己的程序性死亡或凋亡(evadingapoptosis);④無限的複製潛能(limitlessreplicativepotential);⑤保持持續的血管生成(sustainedangiogenesis);⑥組織浸潤和轉移(tissueinvasionandmetastasis)。截止到2011年更新之前，該文章已經被引用了上萬次，成為了Cell雜誌被引用次數最多的文章，足見其影響力。

        2011年，這兩位教授通過總結近年來的腫瘤治療熱點和進展，將癌症特征新增4個、擴大為10個。具體包括：①逃避免疫破壞(avoidingimmunedestruction);②促進腫瘤發生的炎症(tumorpromotioninflammation);③細胞能量代謝的異常(deregulatingcellularenergetics);④基因組不穩定和突變(genomeinstabilityandmutation);同時將過去的逃避凋亡(evadingapoptosis)更新為抵製細胞死亡(resistingcelldeath)。這其中涉及到了一個非常重要的概念――腫瘤微環境。離開組織和微環境的腫瘤研究僅是停留在細胞層麵，而非整個腫瘤層麵。因此，我們應該意識到，腫瘤免疫治療監視過程是一個複雜的過程，需要我們在未來繼續不斷探索和研究，並將其更好地應用於臨床。

乳腺癌治療決策：從個體化治療到精準醫療

        應該說，很長時間以來，我們都在用“加法”來作臨床研究。希望通過臨床研究來全麵評價和比較現有的治療方案，論證新的疾病治療方法的療效和安全性，探索疾病的防治策略，從而推動治療指南的製訂和修改，改變臨床實踐，推動醫學變革。

        正是這些年來臨床研究的進步和發展，乳腺癌的化療、內分泌治療和靶向治療取得了重要進展。無可厚非，這些研究對於確定某一特定人群接受某種治療是否更有效，以及確定治療轉歸的一般改善情況是有用的，但其在指導臨床實踐中還存在不足，因為不能明確某一患者的最佳治療。

        近年來，循環腫瘤細胞(CTC)在臨床中的應用越來越廣泛。CTC數目有助於我們了解患者預後，同時CTC表型還能夠幫我們了解HER2陽性患者對抗HER2治療的效果。國外學者已開始通過對CTC單一細胞進行分析來了解患者在治療過程中的變化。我們希望通過活檢和深入測序來了解每位患者的生物學特性，以及與其療效和預後相關的指標。

        精準醫學基於生物技術的轉變及科學技術的發展，借助大數據的工具，在基因序列分析和組學時代更加精確地判斷個體患者的組織學類型和分子分型，從而實施更加精確的醫療行為。精準醫療與個體化治療密切相關，其以後者為基礎，以基因組和蛋白質組學測序技術的進步作為前提，並且生物信息與大數據科學的交叉應用形成了一種新型醫學概念和醫療模式。精準醫學有“例外”的應答計劃，如依維莫司雖然在乳腺癌群體治療中有效，但在膀胱癌群體中未能獲得適應證，但有1例患者發生了意外應答。通過後續基因測序發現患者存在TSC1基因突變。精準醫學計劃是根據預定義的遺傳改變，對試驗藥物與患者進行匹配，而不考慮患者是乳腺癌還是其他癌種;一旦識別出患者有預選的分子標誌物，就可建立試驗點。

        耐藥的發生，使腫瘤的治愈困難重重。通過超深度測序找到致命亞克隆，可能破譯患者的突變進程和DNA修複缺陷。

        綜上，以上內容體現了精準醫療的近期目標，即達到精確治療的目的。而精準醫療的遠期目標，將是基於個體化基因的健康管理，開展更有針對性的預防醫學探索;基於基因組學的藥物匹配，為合適的患者提供合適的治療藥物;並通過移動設備強化患者的健康管理。

哪些乳腺癌患者需要延長輔助內分泌治療時間？

        當前，乳腺癌的輔助內分泌治療麵臨著一個困境：哪些患者存在疾病複發，何時出現?其中涉及的臨床病理學因素包括患者年齡、月經狀態、TNM分期、激素受體(HR)表達水平、腫瘤分級和Ki-67的表達及人表皮生長因子受體2(HER2)的表達情況。同時，還有一些基因標簽，如21基因複發風險評分(RS)等。

        雌激素受體(ER)陽性早期乳腺癌術後有兩大複發高峰：治療後2~3年和7~8年。具有一些高危因素如年輕、腫瘤較大、分子分型差的患者複發風險也更大。對於這類高危患者我們的治療策略也會發生相應的改變，即采用芳香化酶抑製劑(AI)來代替他莫昔芬(TAM)，同時延長內分泌治療的時間。但在臨床上，延長內分泌治療時間應該特別注意權衡療效與毒性之間的關係。所以，區分出高危患者非常關鍵，以便避免低危患者接受不必要的治療。

        目前延長輔助內分泌治療的主要證據是：①TAM相關研究包括NSABPB-14，aTTom，ATLAS;②第三代AI相關研究包括MA.17(來曲唑)，ABCSG-6a(阿那曲唑)，NSABPB33(依西美坦)。目前正在進行中的研究方向包括TAM之後延長AI治療及5年AI之後繼續AI治療。

        那麼，究竟哪些患者最有可能從延長內分泌治療中獲益?我們主要考慮的因素是患者的淋巴結狀、初診時月經狀態及腫瘤增殖指標(分級和Ki-67等)。不過，目前在一些問題上還是缺乏強有力的證據支持。

        在本次聖加侖(St.Gallen)國際乳腺癌會上，針對這些問題共識專家組也進行了投票(見下)。

        根據會議上的討論結果，作出如下總結。

        對於絕經前HR陽性早期乳腺癌輔助內分泌治療：5年TAM標準治療後繼續TAM仍是有效選擇，尤其是高危者。

        而對於絕經後早期乳腺癌的內分泌治療療程，推薦5年AI為標準治療;對於一些高危絕經後HR陽性乳腺癌，繼續AI延長治療或換用TAM尚待進一步的臨床研究證實，但高危(如淋巴結陽性等)仍可繼續TAM或AI治療。

年輕早期乳腺癌治療，卵巢功能抑製還是保護？

        根據美國國立綜合癌症網絡(NCCN)的數據分析，年齡對乳腺癌患者預後的影響依不同分子亞型而異。強有力的化療和分子靶向治療顯著改善了年輕HER2陽性患者及三陰性患者的預後。而年輕乳腺癌患者的預後顯著差於年齡較大者。所以，HR陽性年輕乳腺癌需要更加強有力的、有效的內分泌治療。這就涉及了卵巢功能抑製(OFS)和保護的問題了。前者主要針對絕經前HR陽性者，以降低複發危險為目的;後者則因為化療可能誘導閉經，為保留患者的卵巢功能和月經來用藥物降低化療誘導閉經的發生。二者在HR陽性早期乳腺癌治療中均占有重要地位。

        SOFT和TEXT研究結果的相繼發布，OFS在絕經前患者治療中的地位已被確認，合適人群也更加清晰。在針對HR陽性早期乳腺癌患者進行卵巢功能抑製時，需要平衡複發風險與治療獲益、不良反應之間的關係。在St.Gallen國際乳腺癌會議現場投票中，共識專家組對采用OFS+AI而非OFS+TAM時的考慮因素進行了投票：年齡≤35歲(是59.4%，否37.5%，棄權3.1%);輔助化療後絕經前雌激素水平(是43.9%，否51.2%，棄權4.9%);組織學3級(是57.1%，否35.7%，棄權7.1%);累及4個或以上淋巴結(是92.5%，否5.0%，棄權2.5%);多基因檢測的不良結果(是65.8%，否31.6%，棄權2.6%)。

        因此，對於HR陽性絕經前低危患者，可單用TAM治療5~10年;對年輕及高危患者，OFS+AI為首選，OFS+TAM可選;OFS的最佳治療時長為5年。而且，並非所有的絕經前乳腺癌患者都需要化療。應該注意長期隨訪進行卵巢功能抑製時的患者依從性、治療不良反應和生存益處。

        而對於患者的卵巢功能保護，POEMS研究結果提示，戈舍瑞林聯合化療可改善患者生育力，且成功懷孕的事件數更多;對HR陰性乳腺癌戈舍瑞林聯合化療不影響後者療效;接受輔助化療的絕經前女性應當考慮接受聯合戈舍瑞林治療以預防卵巢功能早衰。

        St.Gallen會議也對相關內容進行了投票。對於年輕乳腺癌，87.5%的專家選擇應提供生育能力保留(如保留卵巢組織或卵母細胞);78.9%的專家選擇對HR陰性患者也應在化療期間聯合卵巢功能抑製，原因是這可以預防卵巢功能早衰，保留生育力，提高生活質量。