腫瘤免疫治療現已成為腫瘤治療不可或缺的一部分，其中免疫檢查點抑製劑更是備受矚目。現簡要介紹第58屆美國血液學會(ASH)年會上關於免疫檢查點抑製劑治療惡性血液係統腫瘤的最新進展。

一、霍奇金淋巴瘤（HL）

        納武單抗(nivolumab)是一個新的程序性死亡受體1(PD-1)抑製劑，其在複發難治經典霍奇金淋巴瘤(cHL)治療中獲得了令人鼓舞的療效。早期研究中nivolumab治療複發難治cHL的總有效率(ORR)為66%~87%。最近美國食品藥品監督管理局(FDA)批準nivolumab用於治療自體造血幹細胞移植和brentuximab vedotin(BV)治療後複發的cHL。本屆ASH年會上，有多篇應用nivolumab治療HL的文章。Checkmate 205研究公布了最近的隨訪結果，80例疾病進展(PD)後接受BV聯合自體造血幹細胞移植治療後失敗的患者，接受nivolumab單藥治療，中位隨訪15.4個月，ORR為68%，完全緩解(CR)率和部分緩解(PR)率分別為8%和60%。隨著隨訪時間延長，中位持續緩解時間延長至13.1個月，中位持續CR時間未達到，中位持續PR時間為13.1個月。中位無進展生存(PFS)時間為14.8個月。12個月PFS率為54.6%，總生存(OS)率為94.9%。安全性與以往的報道相似。在一項正在進行的Ⅰ~Ⅱ期研究中，應用BV聯合nivolumab的挽救方案治療首次複發的HL患者，25例患者入組，23例患者已經接受了治療。有6例患者已經完成聯合治療，且均有效，其中CR 3例。18例患者出現了不良反應，大多數(65%)為1~2級，隻有3例為3級不良反應。表明該聯合方案臨床有效，且耐受性良好，但仍需要更長的隨訪時間來觀察其有效性和安全性。在另一項BV聯合nivolumab治療複發難治HL的研究中，可評價的8例患者均有效，CR 5例，2例出現3級不良反應，沒有出現治療相關的4級不良反應。

        易普利單抗(ipilimumab)是第1個用於淋巴瘤治療的免疫檢查點抑製劑，其作用靶點為CTL4。在一項ipilimumab聯合nivolumab治療複發難治惡性血液腫瘤的研究中，包括31例HL，15例B細胞非霍奇金淋巴瘤(B-NHL)，11例T細胞非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，7例多發性骨髓瘤(MM)，ORR分別為74%、20%、9%、0。這一聯合治療方案的有效性和安全性與nivolumab單藥治療的有效性和安全性相似。還需進一步的隨訪來確定ipilimumab在該方案中的作用。

        派姆單抗(pembrolizumab)與nivolumab一樣，在治療HL時獲得了顯著的療效。早期的研究結果顯示，在用藥12周時，15例可評價的患者中3例(20%)獲得CR，5例(33%)達到PR。本屆ASH年會上，公布了多個pembrolizumab治療複發難治惡性血液係統腫瘤的研究結果。Keynote-013研究是一項觀察pembrolizumab單藥治療惡性血液係統腫瘤的有效率及安全性的多中心多分組研究。在pembrolizumab單藥治療BV失敗後的研究中，31例HL患者入選，中位隨訪時間24.9個月，既往接受的治療方案中位數為5個。ORR為58%，CR率為19%，PR率為39%，23%的患者病情穩定(SD)。中位PFS時間為11.4個月，6個月和12個月的PFS率分別為66%和48%。中位OS未達到，6個月和12個月的OS率分別為100%和87%。Keynote-013研究證實了pembrolizumab具有高抗腫瘤活性，研究者設計了進一步的研究來評價該藥的抗腫瘤活性。Keynote-087研究是一項評價pembrolizumab治療複發難治cHL的多中心、單臂、多組間Ⅱ期研究。組1為自體幹細胞移植後序貫BV治療後複發難治的HL患者;組2為不適合移植且對化療及BV耐藥的HL患者;組3為自體造血幹細胞移植後未使用BV治療的複發難治HL患者。共210例患者進入研究，各組分別為69、81和60例;各組ORR分別為66.7%、65.4%和68.3%;CR率分別為29.0%、24.7%和21.7%。3~4級不良反應為中性粒細胞減少、血小板減少和腹瀉。2例患者死亡，但被認為與治療不相關。

二、NHL

        Keynote-013的另一個研究組納入複發難治原發縱隔淋巴瘤患者19例，18例接受pembrolizumab治療，16例接受有效性評估，ORR為41%。61%的患者出現治療相關不良反應，絕大多數為1~2級，1例出現3級中性粒細胞減少，1例出現4級肝靜脈閉塞病(VOD)。無治療相關性死亡發生。

三、慢性淋巴細胞白血病（CLL）

        CLL患者在接受新靶向藥物(ibrutinib、venetoclax等)治療後，預後明顯改善，仍有部分患者PD。約7%~15%的患者進展為Richter綜合征(RS)，又稱為Richter轉化(RT)。來自CLL患者的T淋巴細胞高表達免疫檢查點抑製分子為免疫檢查點抑製劑治療提供了靶點。2016年ASH年會上報道了pembrolizumab單藥治療複發難治CLL和RS患者的Ⅱ期研究數據。該數據來源於MC1485研究的CLL組，入組患者25例，包括CLL 16例和RS 9例。21例患者出現藥物相關的不良反應，包括中性粒細胞減少9例、咳嗽7例和呼吸困難6例。3級以上不良反應有中性粒細胞減少、血小板減少、呼吸困難(2例)和乏力。12%的患者出現了免疫相關不良反應。9例RS患者中CR 1例，PR 3例，SD 3例，PD 2例，ORR為44%。而CLL患者沒有獲得CR和PR，隻有3例患者獲得SD，ORR為16%。6個月時，RS患者和CLL患者的總生存率分別為73%和59%。中位生存期為10.7個月。該研究表明，pembrolizumab單藥治療複發難治的CLL和RS患者安全性良好，但隻在RS患者中表現出了活性，在複發難治的CLL患者中沒有表現出抗腫瘤活性。

        早期研究發現ibrutinib與免疫檢查點抑製劑具有協同作用。2016年ASH年會上，來自美國MD Anderson腫瘤中心的研究人員報告了nivolumab聯合ibrutinib治療複發難治CLL和RT的Ⅱ期研究結果。該研究分為2組，組1為複發難治的CLL和RT患者;組2為使用至少9個月ibrutinib治療獲得PR的CLL患者。目前12例患者接受了nivolumab聯合ibrutinib的治療。組1中有9例患者接受該療法的治療，5例複發難治的CLL患者中，3例獲得PR，1例因未獲得任何緩解而退出研究，1例尚未評價。另外組1中4例RT患者中2例獲得緩解，其中1例具有高危因素(del17p、unmutated IGHV和複雜染色體核型)的CLL進展為RT，在治療3個療程後達到CR，PET-CT顯示上口咽部大腫塊完全消失。1例患者在獲得短暫的療效後，疾病再次進展，1例尚未評價。組2中3例患者骨髓中淋巴細胞比例均明顯減少，但均未獲得CR。1例患者出現甲狀腺炎，其他患者沒有出現免疫相關的不良事件。該研究證實，nivolumab聯合ibrutinib可有效治療複發難治的CLL和RT。

四、急性髓係白血病（AML）和骨髓增生異常綜合征（MDS）

        較早的研究發現MDS和AML患者PD-1和PD-L1/L2不斷上調，並且指出5-氮雜胞苷(AZA)有可能增強這種上調。在之前提到的Keynote-013研究中，一線治療失敗的MDS患者接受了pembrolizumab單藥治療。28例患者入組，中位年齡73歲，93%的患者國際預後積分係統(IPSS)評分為中危1以上。安全性方麵，10例患者出現治療相關性不良反應，隻有2例患者出現3~4級的不良反應，2例患者因不良反應而中斷治療，沒有患者出現治療相關性死亡。27例患者中，無CR，隻有1例患者達PR，ORR僅為4%。雖然安全性良好，但有效性方麵還不能令人滿意。pembrolizumab聯合去甲基化藥物的研究目前正在計劃中。

        另一個nivolumab聯合AZA治療複發AML的研究獲得了令人鼓舞的結果。51例患者中位年齡69歲，55%的患者為繼發AML，47%具有預後不良的細胞遺傳學改變。35例接受了有效性評價，6例獲得CR/CRi，5例獲得血液學提高，9例骨髓中原始細胞減少50%，3例疾病穩定超過6個月，12例處於PD狀態。獲得CR/CRi和血液學提高的患者無複發。中位生存期為9.3個月，優於既往以AZA為基礎的挽救治療方案。3~4級和2級免疫相關的不良反應分別為7例和6例。1例患者死於肺、鼻咽部感染。其餘12例出現不良反應的患者均快速恢複，且全部再次接受nivolumab治療。

        目前，包括免疫檢查點抑製劑在內的免疫治療已經獲得了很好的療效，相信隨著研究的不斷深入，新的靶點、新的藥物、新的治療策略會不斷湧現。惡性血液係統腫瘤的治療必將進入一個全新的時代。

        作者：趙東陸 馬軍

        來源：白血病·淋巴瘤, 2017,26(01): 1-11