眾所周知，堅持吃降壓藥是高血壓患者降低心腦血管疾病風險的關鍵[1]。

        不過，最佳的服藥時間究竟是早上還是晚上，一直以來都眾說紛紜，缺乏可信的答案。甚至，關於早晚的取舍也時常讓醫生陷入糾結。

        隨著最新的臨床研究結果的出爐，“早上降壓好”還是“晚上降壓好”，如今終於有了準確的答案。

        近日，來自英國鄧迪大學醫學院分子和臨床醫學部的Thomas M MacDonald團隊，在《柳葉刀》期刊發表了一項重要的隨機對照研究成果[2]。

        MacDonald團隊設計了一項去中心化的實效性隨機對照試驗，將來自英國的21104位高血壓病患者隨機分入早晨服藥組(6:00-10:00)和夜晚服藥組(20:00-00:00)，並對血管相關的死亡、非致死性心肌梗死/卒中導致的住院等首要結局事件進行隨訪和數據庫對比分析。

        研究結果提示，在中位時間為5.2年的隨訪期間，夜晚服藥組首要結局事件的發生率為3.4%(362/10503)，而早晨服藥組則為3.7%(390/10601)。對首要結局事件發生風險進行評估後發現，夜晚服藥組每100人年的隨訪中有0.69例事件發生，而早晨服藥組則為0.72例，二者相比並無顯著差異。

        此研究借助大樣本、長時間隨訪和隨機對照設計，有力地證明了早晨或夜晚服用降壓藥，和心腦血管事件的發生風險並無關聯。此研究也為高血壓病患者和醫生提了個醒：降壓更應該關注的是藥物選擇的合理性和服藥的依從性，至於早上還是晚上吃，不妨隨心決定，反正隻要堅持吃就一樣有益。

        高血壓是心血管疾病的主要危險因素[3]，控製良好的血壓可以有效降低心腦血管疾病的風險。既往的降壓療法隨機對照試驗大多在早晨給藥，但血壓的晝高夜低節律變化、個體血壓模式的異質性、以及早晨血壓驟升與心血管事件之間的關聯[4]，為血壓藥的最佳服用時間蒙上了一層疑雲。

        在既往研究中，早晨或夜晚服用降壓藥的優劣對比結論不一。有兩項隨機對照試驗提示，和早晨服藥組相比，睡前服藥組主要心血管事件的發生風險更低[5-6]，但也有研究者對這兩項試驗的方法學和結論的合理性提出了質疑。

        考慮到高血壓患病率的居高不下，以及早晨或夜晚服藥各自存在的利弊，夜晚服藥相較早晨服藥是否能降低主要心血管事件的發生率，便成為了MacDonald團隊想要回答的重要問題。

        MacDonald團隊借助英國國家醫療服務體係數據庫，設計了一項前瞻性、開放標簽、結局盲法評估、去中心化的實效性隨機對照試驗，向正在服用降壓藥物的英國成年高血壓病患者發送試驗登記邀請，定期值夜班和每日服用降壓藥次數超過1次的患者則予以排除。研究人員使用算法對符合條件的患者進行隨機分組，並郵件告知患者分配的服藥時間(6:00-10:00或20:00-00:00)。

        後續的篩查和隨訪均通過注冊網站與郵件完成，患者在隨機化後1個月和後續每3個月填寫一次在線隨訪問卷，對降壓藥的服藥時間、依從性、結局和不良事件的發生與否等信息展開統計。

        研究的首要結局定義為血管相關的死亡、非致死性心肌梗死/卒中導致的住院等複合心血管終點事件。次要結局包括非致死性心肌梗死導致的住院、非致死性卒中導致的住院、血管相關的死亡、全因死亡率、隨機服藥方案的依從性等。安全性結局則包括跌倒、骨折和預先定義的暈眩、頭重腳輕症狀等。研究終點由獨立的評估委員會盲法評定，並結合多個全國性數據庫加以驗證。

        2011年12月17日-2018年6月5日期間，共有24610例患者參與篩選，21104例完成隨機分組。參與者平均年齡65.1歲，女性占比42.5%，白人占比為90.5%。在中位時間為5.2年的隨訪期間，夜晚服藥組首要結局事件的發生率為3.4%(362/10503)，而早晨服藥組則為3.7%(390/10601)。

        夜晚服藥組每100人年的隨訪中有0.69例事件發生，而早晨服藥組則為0.72例，二者相比並無顯著差異(風險比0.95，95%CI：0.83-1.10，P=0.53)。

        在整個實驗階段內，有69.3%的患者完全遵從了隨機分配的服藥方案。夜晚服藥組的不依從率顯著要高於早晨服藥組(39.0% vs 22.5%，P<0.0001)。但最後一次隨訪狀態報告時，整體的不依從率僅為13.4%，夜晚服藥組因為利尿劑而被迫調整服藥時間的比例也顯著較高(5.2% vs 0.7%，P<0.0001)。

        預先設定的不良反應事件在兩組間的分布也大致相似，但夜晚服藥組的頻繁如廁問題和其他不良事件的報告率均顯著高於早晨服藥組。研究者對部分完成了血壓測定並上報了數據的患者分析後發現，夜晚服藥時，早晨的血壓測定值顯著較低。同理，早晨服藥時，晚上的血壓測定值也顯著較低，但收縮壓和舒張壓的差異均小於2mmHg。

        總的來說，MacDonald教授領銜的這一大型隨機對照研究，證明了夜晚服用降壓藥優於早晨服藥的假設並不成立，因為不同服藥時間組的心血管事件發生風險並無差異，有力地回答了長期以來困擾學界的問題。這也意味著，高血壓患者不必再糾結早上還是晚上吃藥，按照個人習慣，怎麼方便怎麼來，隻要堅持吃就行。學界的關注重點未來也應該放在藥物種類的合理選取與依從性的提升上，進而產生更大的社會效益。

        此外，這個研究在回答既往的疑問的同時，也揭示了一些新的有趣的細節。夜晚服藥尤其是利尿劑類藥物的高血壓患者，可能需要考慮起夜相關的問題。兩組患者早晚血壓測定值的對比結果提示我們，患者服用的大多數降壓藥物的藥效穩定時間可能不足24小時。因此，長時間穩定降壓藥物的開發，依然是有待解決的難題。

        當然，這個研究也存在著一些不足，如患者知曉分組信息，可能對行為和報告結果產生一定的影響;自我報告不良事件可能不夠準確，定期收集也意味著可能存在回憶偏倚;夜晚服藥組終止問卷隨訪的比例也要高於早晨服藥組，可能對組間對比產生影響;個體的血壓測定的準確性與代表性、回憶偏倚等都是可能存在的問題;參與者的種族以白人為主，結論推廣時也要格外謹慎，但瑕不掩瑜。

        作為基本的生命體征之一，血壓在各種生理病理過程中扮演著重要的作用。期待有朝一日人類能夠完全闡明，這一起起落落的數值背後的奧秘。但在這一目標實現之前，“無論早晚、堅持吃藥”值得每一位高血壓病患者留心。

        參考文獻

        [1] Blood Pressure Lowering Treatment Trialists' Collaboration. Pharmacological blood pressure lowering for primary and secondary prevention of cardiovascular disease across different levels of blood pressure: an individual participant-level data meta-analysis. Lancet. 2021 May 1;397(10285):1625-1636. doi: 10.1016/S0140-6736(21)00590-0. Erratum in: Lancet. 2021 May 22;397(10288):1884. PMID: 33933205; PMCID: PMC8102467.

        [2] Mackenzie IS, Rogers A, Poulter NR, Williams B, Brown MJ, Webb DJ, Ford I, Rorie DA, Guthrie G, Grieve JWK, Pigazzani F, Rothwell PM, Young R, McConnachie A, Struthers AD, Lang CC, MacDonald TM; TIME Study Group. Cardiovascular outcomes in adults with hypertension with evening versus morning dosing of usual antihypertensives in the UK (TIME study): a prospective, randomised, open-label, blinded-endpoint clinical trial. Lancet. 2022 Oct 11:S0140-6736(22)01786-X. doi: 10.1016/S0140-6736(22)01786-X. Epub ahead of print. PMID: 36240838.

        [3] GBD 2019 Risk Factors Collaborators. Global burden of 87 risk factors in 204 countries and territories, 1990-2019: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2019. Lancet. 2020 Oct 17;396(10258):1223-1249. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30752-2. PMID: 33069327; PMCID: PMC7566194.

        [4] Kario K. Morning surge in blood pressure and cardiovascular risk: evidence and perspectives. Hypertension. 2010 Nov;56(5):765-73. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.110.157149. Epub 2010 Oct 11. PMID: 20937968.

        [5] Stergiou G, Brunström M, MacDonald T, Kyriakoulis KG, Bursztyn M, Khan N, Bakris G, Kollias A, Menti A, Muntner P, Orias M, Poulter N, Shimbo D, Williams B, Adeoye AM, Damasceno A, Korostovtseva L, Li Y, Muxfeldt E, Zhang Y, Mancia G, Kreutz R, Tomaszewski M. Bedtime dosing of antihypertensive medications: systematic review and consensus statement: International Society of Hypertension position paper endorsed by World Hypertension League and European Society of Hypertension. J Hypertens. 2022 Oct 1;40(10):1847-1858. doi: 10.1097/HJH.0000000000003240. Epub 2022 Aug 12. PMID: 35983870.

        [6] Turgeon RD, Althouse AD, Cohen JB, Enache B, Hogenesch JB, Johansen ME, Mehta R, Meyerowitz-Katz G, Ziaeian B, Hiremath S. Lowering Nighttime Blood Pressure With Bedtime Dosing of Antihypertensive Medications: Controversies in Hypertension - Con Side of the Argument. Hypertension. 2021 Sep;78(3):871-878. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.121.16501. Epub 2021 Aug 11. PMID: 34379435; PMCID: PMC8363122.