患者為中心的預後研究：邁向真實世界之路

        循證醫學時期最大的“遺產”是RCT，其為臨床指南的製定奠定了堅實的基礎。然而，RCT給出的理想世界場景與真實世界仍有偏差。近來，呼籲真實世界研究的呼聲越來越高。人們試圖從循證醫學(EBM)思維模式轉向基於醫學實踐的證據(MBE)，目前已開展了評價真實世界的觀察性療效比較研究(CER)，人們也在探索新的真實世界評價方法。

        2010年，美國平價醫療法案創立了以患者為中心的預後研究院(PCORI)，開展以患者為中心的預後研究(PCOR)。在PCORI的資助下，美國杜克大學臨床研究院(DCRI)建立了腦血管病PCOR研究――PROSPER，並於2015年報告了兩項基於PROSPER的研究。

        第一項研究納入GWTG數據庫中伴房顫的缺血性腦血管病患者12552例，88%出院服用華法林，與出院2年醫保數據庫對接。結果提示，真實世界伴有房顫的卒中患者，與未口服抗凝劑者相比，使用華法林可改善長期臨床預後，且延長居家生活時間。

        另一項研究納入GWTG數據庫中年齡≥65歲伴房顫的缺血性腦血管病患者77468例，71%在出院時服用他汀，與Medicare賠付數據庫關聯。結果表明，在入院時未服他汀的老年缺血性卒中患者中，出院後他汀治療降低心血管事件發生率、死亡率和再入院率，2年間延長居家生活時間28天，且不增加出血風險。

        葉酸用於卒中一級預防：中國處方

        卒中的重要危險因素是高血壓。對於沒有心腦血管疾病史的高血壓患者，在降壓治療的同時是否追加葉酸爭議頗多。

        2015年，在北京大學第一醫院霍勇教授帶領下，中國完成了降壓疊加葉酸的卒中一級預防試驗CSPPT。該研究納入20702例成人高血壓患者，對照組每天使用依那普利10mg，治療組除依那普利外每日加用0.8mg葉酸。結果表明，與單純降壓組相比，加用葉酸組首發卒中和缺血性卒中風險顯著降低，聯合血管事件(心血管死亡、卒中和心肌梗死)也明顯減少。而出血性卒中、心肌梗死和全因死亡兩組間無顯著差異。兩組間不良反應亦無顯著差別。

        這一結果提示，對於無卒中和心肌梗死病史的中國成年高血壓患者，與單用依那普利相比，依那普利聯合葉酸可顯著降低首發卒中事件。這與低葉酸地區的成年高血壓患者應使用葉酸的研究結論一致。這項基於中國研究的卒中一級預防處方對我國高血壓人群的管理至關重要，對於其他低葉酸國家的卒中防治也有極為重要的借鑒價值。

        顱內動脈狹窄的支架治療：失望與希望並存

        症狀性顱內動脈狹窄患者是否需要血管成型治療，近年來一直爭議不斷。2011年SUMMPRIS研究顯示，在積極內科治療基礎上加用血管內支架不僅不改善療效，反而增加卒中複發風險。但介入醫生仍未放棄相關探索。

        2015年，一項27個中心的球囊擴張支架用於治療症狀性顱內動脈狹窄的VISSIT試驗，納入患者112例，其中使用球囊擴張支架59例，單獨藥物治療53例。結果表明，與藥物治療相比，症狀性顱內動脈狹窄使用球囊擴張支架治療使得12個月同一血管流域卒中和短暫腦缺血發作(TIA)事件增加，30天卒中和TIA事件增加。

        來自荷蘭的VAST研究納入顱內外椎動脈狹窄患者115例，其中支架組57例，藥物組58例。結果顯示，症狀性椎動脈狹窄患者支架治療圍手術期血管並發症發生率約為1/20，而最佳藥物治療組卒中複發率很低。因此，研究者認為沒有必要進一步開展評估支架治療的Ⅲ期臨床試驗。

        盡管這些試驗以失敗告終，但研究者仍然沒有放棄希望。既往研究的入組標準是血管狹窄的解剖學標準。而有學者指出，支架目的是解除血流的減少，由於不同人血流儲備能力不同，有的血管狹窄患者並不一定有血流下降。支架治療應取決於血流量的下降而非血管狹窄的程度。2015年，美國芝加哥大學的VIRiTAS研究通過定量測定評價後循環狹窄患者血流量、狹窄率和卒中複發的關係。結果顯示，狹窄性後循環血管的血流與殘留管腔相關，在串聯病變時血流量會戲劇性下降。但病變的嚴重程度和部位不能很好預測遠端血流狀態，考慮有側支循環能力的影響。該研究再次闡明了血流和血管狹窄的理論關係，同時為基於腦血流量的支架置入奠定了理論基礎。

        腦動脈夾層的藥物治療：抗凝還是抗血小板?

        在缺血性腦血管病二級預防人群中，腦動脈夾層是非常特殊的人群。一般而言，臨床醫生認為夾層最好的藥物治療是抗凝劑，但缺乏RCT證據。2015年，英國劍橋大學牽頭完成了一項比較腦動脈夾層抗凝與抗血小板治療的RCT――CADISS研究。

        該研究納入發病7天內的顱內頸動脈或椎動脈夾層患者250例，隨機分組予抗血小板治療(n=126)和抗凝治療(n=124)。結果表明，250例患者中僅4例卒中複發(全為同側)。兩組間卒中或死亡率分別為2%和1%。抗凝治療組無死亡病例，有1例嚴重出血病例。研究中心判讀影像資料時發現52例患者不能確診夾層。

        研究提示，對於頸動脈和椎動脈夾層，接受抗血小板治療和抗凝治療無差別。兩組卒中發生率很低，遠低於已經報告的觀察性研究。且夾層的診斷在很多病例不明確，說明影像診斷標準在日常實踐中存在問題。缺血性腦血管病的心髒原因：越來越多的證據

        由於新型口服抗凝劑的問世，對於心源性卒中的研究日益增多。其中陣發性房顫的識別是近年來研究的熱點。

        2015年，加拿大學者對1980-2014年間50項卒中和TIA後房顫識別研究(共28290例患者)進行分析，發現急診首次心電記錄發現房顫為7.7%;隨後住院期間心電記錄發現房顫為5.1%;動態心電圖發現房顫為10.7%;二次動態心電圖發現房顫為16.9%。卒中和TIA後總體房顫發生率為23.7%。研究提示卒中和TIA後患者中約1/4新診斷房顫。卒中伴房顫比例較既往估計為高。同時，增加抗凝劑的使用有助於降低卒中複發風險。

        除了房顫，其他心髒病變引起卒中的研究也越來越多。2015年，英國在CORONA和GISSI-HF兩個慢性心衰人群中的研究共納入患者9585例，6054例不伴房顫。結果表明，伴和不伴房顫的心衰患者卒中風險分別為4.7%和3.4%。多因素分析顯示，不伴房顫的心衰患者卒中風險預測因素有年齡、美國紐約心髒學會(NYHA)分級、需胰島素治療的糖尿病、體質指數及卒中史。研究提示，無房顫的心衰患者，卒中高風險與少數人口特征和臨床變量相關。

        康複治療：需要數據支撐

        康複是卒中治療的有機組成部分，對於神經功能恢複比藥物治療更重要。但康複治療的循證醫學證據並不充分。

        2015年，澳大利亞學者報告了卒中患者早期康複的臨床試驗AVERT，比較發病24小時內的卒中患者早期強化康複和常規康複的預後。前者開始康複的時間為卒中後18.5小時，後者為卒中後22.4小時。結果顯示，大強度的超早期活動減少了3個月後良好預後機會。這一結果與當前多數臨床指南推薦的卒中後早期鍛煉相反。

        強迫限製運動(CIMT)(圖2)被認為是康複中簡易、有效的措施，其限製健側、鼓勵患側肢體運動。2015年，德國的一項基於家庭的CIMT試驗納入卒中患者156例，其中85例采用CIMT，71例采用標準治療。結果表明，兩組患者運動質量都有改善，CIMT組改善程度優於標準治療組。兩組運動執行時間均有改善但程度無差異。說明基於家庭的CIMT比傳統治療增加受累上肢的運動質量，但運動執行時間並無差別。需要進一步研究家庭CIMT是否產生臨床改善，以及哪些患者最易獲益。

        ■小結

        回望2015，我們看到腦血管病治療的巨大進步，急性缺血性卒中的治療邁向一個新的時代。這是過去20年這個領域進步最快的一年，也是臨床實踐方式改變最大的一年。展望未來，腦血管病研究還會有更多的問題等待我們去回答。帶著問題，帶著責任，帶著希望，我們迎接明天。