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PNAS：基因療法能夠治療小鼠先天性耳聾症狀

作者：佚名來源：生物穀日期：2019-02-21

導讀

與邁阿密，哥倫比亞和舊金山的大學合作，來自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法蘭西學院，索邦大學和Clermont Auvergne大學的科學家們成功恢複了DFNB9耳聾小鼠的聽力，這是最常見的先天性遺傳性耳聾病例之一。

關鍵字：基因療法 | 先天性耳聾

與邁阿密，哥倫比亞和舊金山的大學合作，來自巴斯德研究所，Inserm，CNRS，法蘭西學院，索邦大學和Clermont Auvergne大學的科學家們成功恢複了DFNB9耳聾小鼠的聽力，這是最常見的先天性遺傳性耳聾病例之一。患有DFNB9耳聾的個體缺乏編碼otoferlin的基因，而otoferlin是一種對於在聽覺感覺細胞突觸中傳遞聲音信息必不可少的蛋白質。通過在成人DFNB9小鼠模型中進行該基因的耳蝸內注射，科學家們成功地將聽覺突觸功能和聽力閾值恢複到接近正常水平。這些發現發表在PNAS期刊上，為DFNB9患者的未來基因治療試驗開辟了新的途徑。

超過一半的非綜合征性先天性耳聾患者有遺傳原因，其中大多數(約80%)是由常染色體隱性遺傳性耳聾(DFNB)引起的。人工耳蝸是目前恢複這些患者聽力的唯一選擇。

DFNB9耳聾是由編碼otoferlin的基因突變引起的，otoferlin是一種在內毛細胞突觸傳遞聲音信息中起關鍵作用的蛋白質。盡管沒有可檢測的感覺上皮缺陷，但是這些突觸在響應聲音刺激時不能釋放神經遞質，因此缺乏耳鐵蛋白的突變小鼠是非常聾的。因此，DFNB9小鼠構成了用於在晚期施用時測試病毒基因治療功效的合適模型。然而，由於AAV具有有限的DNA包裝容量(約4.7千堿基(kb))，因此難以將該技術用於編碼區(cDNA)超過5kb的基因，例如編碼具有6kb的otoferlin的基因。編碼區。科學家通過采用稱為雙重AAV策略的AAV方法克服了這一限製，因為它使用了兩種不同的重組載體，一種含有5'-末端，另一種含有otoferlin cDNA的3'-末端。

通過重組5'和3'-末端DNA片段，在成年突變小鼠中使用單個耳蝸內注射載體對來重建otoferlin編碼區，從而導致內毛細胞中奧托菲林表達的長期恢複，然後恢複聽力。

因此，科學家們使用兩種載體獲得了耳蝸中片段化cDNA病毒轉移概念的初步證據，表明這種方法可用於生產奧托費林並持久地糾正小鼠的深度耳聾表型。

科學家們取得的成果表明，DFNB9先天性耳聾患者局部基因轉移的治療窗口可能比想象的更廣泛，並且希望將這些發現擴展到其他形式的耳聾。