艾爾建(Allergan)近日宣布，評估ubrogepant用於成人偏頭痛急性治療III期臨床研究ACHIEVE I(UBR-MD-01)的陽性結果已發表於12月5日出版的《新英格蘭醫學雜誌》(NEJM)。研究數據進一步證實，在偏頭痛急性治療方麵，與安慰劑組相比，2種劑量(50mg和100mg)ubrogepant治療的患者在給藥後2小時達到無疼痛、無偏頭痛相關最煩人症狀的患者比例顯著更高。

        目前，ubrogepant用於成人偏頭痛急性治療的新藥申請(NDA)正在接受美國FDA的審查，該機構將在今年12月份做出審查決定。如果獲得批準，ubrogepant將成為用於偏頭痛(有或無先兆)急性治療的第一種口服降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑。

        ACHIEVE I是一項多中心、雙盲、平行組III期研究，評估了ubrogepant(50mg和100mg)與安慰劑相比，用於中度或重度頭痛疼痛強度單次偏頭痛發作急性治療的療效、安全性和耐受性。該研究中，共計1672例有偏頭痛病史(有或無先兆)的成人患者(18-75歲)被隨機(1:1:1)分配接受安慰劑、ubrogepant 50mg、ubrogepant 100mg治療。研究的共同主要療效參數是初始劑量後2小時的疼痛消除(無疼痛)和初始劑量後2小時無最煩人的偏頭痛相關症狀。最煩人的偏頭痛相關症狀可能包括畏光、聲音恐懼或惡心，由受試者在偏頭痛發作時選擇。次要療效終點還評估了ubrogrepant在一係列結果測量中的臨床益處，包括2小時疼痛緩解、2-24小時持續疼痛緩解和2-24小時持續疼痛消除(無疼痛)等。在首次和可選的第二次給藥後48小時以及在任何一次給藥後30天內收集和評估不良事件。

        結果顯示，在2個共同主要終點方麵，與安慰劑組相比，2種劑量(50mg和100mg)ubrogepant治療組在初始給藥後2小時實現疼痛消除(無疼痛)的患者比例顯著更高且數據具有統計學意義(安慰劑組為11.8%，50mg組為19.2%，100mg組為21.2%)、在初始給藥後2小時實現無最煩人偏頭痛相關症狀的患者比例更高且數據具有統計學意義(安慰劑組為27.8%，50mg組為38.6%，100mg組為37.7%)。

        此外，在給藥後2小時疼痛緩解的次要終點方麵，2種劑量ubrogepant治療組與安慰劑組相比均顯示出顯著改善(安慰劑組49.1%，50mg組60.7%，100mg組61.4%)。疼痛緩解定義為在初次給藥後2小時頭痛嚴重程度由中度至重度降低至輕度或無疼痛。這一次要終點與FDA以前批準的偏頭痛藥物(如曲坦類藥物)的主要終點最為相似。此外，在2-24小時持續疼痛緩解方麵，2種劑量ubrogepant在統計學上均優於安慰劑(安慰劑組20.8%，50mg組36.3%，100mg組38.0%)。

        該研究中，50mg和100mg劑量的ubrogepant都具有良好的耐受性，不良事件特征與安慰劑相似。無嚴重不良反應，最常見的不良反應是惡心，安慰劑組為1.6%，50mg組為1.7%，100mg組為4.1%。所有治療出現的不良事件發生率也與安慰劑相似(安慰劑組為12.8%，50mg組為9.4%，100mg組為16.3%)。

        目前，在偏頭痛急性治療方麵，曲坦類藥物(triptan)使用最為普遍，占處方的70%。然而，偏頭痛患者中，有67%患者報告稱，當偏頭痛發作時會延遲或避免服用處方藥，通常是因為他們在治療過程中遇到的不良事件。此外，偏頭痛患者中大約20%存在多個心血管(CV)風險因素，而曲坦類藥物具有收縮血管作用，該類藥物可能不適合那些具有CV風險因素的偏頭痛患者。在服用曲坦類藥物的患者中，多達30%患者可能應答不足或可能會出現副作用。

        在美國，ubrogepant的新藥申請(NDA)基於成功完成的4項臨床研究——2項關鍵III期研究(ACHIEVE I，ACHIEVE II)以及2項額外的安全性研究(UBR-MD-04，3110-105-002)，這些研究證明了ubrogepant在廣泛患者群體(包括對曲坦類藥物反應不足的患者，對曲坦類藥物禁忌的患者，伴中度至重度心血管風險特征的患者)中對偏頭痛的急性治療的有效性、安全性和耐受性。

        ubrogepant是一種新型、高效、口服降鈣素基因相關肽(CGRP)受體拮抗劑，目前開發用於急性偏頭痛的治療。CGRP及其受體在與偏頭痛病理生理學相關的神經係統區域表達。CGRP受體拮抗作用是偏頭痛急性治療的一種新的作用機製，與現有的曲坦類(血清素1B / 1D激動劑)和阿片類藥物的作用機製明顯不同。目前，CGRP受體已成為偏頭痛藥物研發的熱門靶點。

        截至目前，已有3款靶向CGRP受體的單抗類偏頭痛預防性治療藥物上市，分別為：諾華/安進Aimovig(erenumab-aooe)、梯瓦Ajovy(fremanezumab-vfrm)、禮來Emgality(galcanezumab-gnlm)。用藥方麵，Aimovig和Emgality均每月一次皮下注射，Ajovy則可每月一次或每3個月一次皮下注射，用藥方麵更具便利性，將為患者提供一種差異化的治療選擇。此外，Alder公司單抗藥物eptinezumab(3月靜脈輸注1次)也於今年2月下旬在美國提交上市申請。另有一些公司正在開發口服CGRP抑製劑，除了艾爾建的ubrogepant和atogepant之外，還包括Biohaven公司的rimegepant。

        今年10月，禮來公司產品Reyvow(lasmiditan)獲得美國FDA批準，用於成人伴或不伴先兆症狀偏頭痛的急性治療。此次批準意義重大，因為Reyvow代表著20多年來FDA批準的首個新一類的急性偏頭痛治療藥物。該藥活性藥物成分為lasmiditan是一種口服、中樞神經係統滲透性、選擇性、5-羥色胺1F(5-HT1F)激動劑，在結構上和機製上不同於目前已獲批的偏頭痛藥物，而且不存在血管收縮活性。值得一提的是，lasmiditan是“地坦(-ditan)”類藥物中第一個也是唯一一個被批準用於成人偏頭痛急性治療的藥物分子。此次批準，代表著20多年來急性偏頭痛治療的首個重大創新。