近日，由貝勒醫學院的研究人員領導的一項研究報告表明，ACOX1酶的過度活躍會產生高水平的有毒活性氧(ROS)，並導致遲發性神經退行性疾病——Mitchell病的發生。
近日，由貝勒醫學院的研究人員領導的一項研究報告表明，ACOX1酶的過度活躍會產生高水平的有毒活性氧(ROS)，並導致遲發性神經退行性疾病——Mitchell病的發生。
這項基於果蠅的實驗表明，Mitchell病是由活性過度的ACOX1酶和ACOX1基因缺陷引起的。該研究還確定了成功逆轉上述疾病的治療策略。
在果蠅中，使用苯紮貝特(一種常用的降低膽固醇的藥物)能夠抑製ACOX1缺乏症的症狀，而N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)，一種廣泛使用的抗氧化劑補充劑N-乙酰半胱氨酸(NAC)的改良衍生物，可逆轉這種毒性ACOX1酶在Mitchell病中的作用。相關研究發表在最近的《Neuron》雜誌上。
“大腦中含有大量的脂質，這對於神經係統的正常運轉至關重要。大腦和周圍神經係統中脂質的異常分解與多種神經退行性疾病有關，”通訊作者Hugo J. Bellen教授說。在高等脊椎動物和昆蟲中，超長鏈脂肪酸(VLCFA)通過稱為酰基輔酶A氧化酶1(ACOX1)的酶引發的一係列反應在稱為過氧化物酶體的小細胞內細胞器中分解。人體內ACOX1的丟失會導致ACOX1缺乏，從而導致早期發作的致命性神經炎性疾病並在生命早期階段死亡。
基於臨床的研究結果表明，ACOX1功能障礙可能是Mitchell病症狀的原因。為了解決這個難題，貝倫團隊轉向果蠅。主要作者Hyunglok Chung發現，ACOX1蛋白含量豐富對於維持神經膠質細胞(支持神經元的細胞)的健康至關重要。這揭示了過氧化物酶體在神經膠質細胞中以前未知的作用，並為進一步的實驗鋪平了道路。
為了了解ACOX1變體如何影響神經膠質的功能，他們構建了兩個突變的蠅係，第一個缺少ACOX1基因的拷貝，而第二個則攜帶其中一個患者中發現的替代突變(ACOX1 p.N237S)。
“缺乏ACOX1的果蠅模擬了人類ACOX1缺乏的症狀，包括VLCFA含量升高，神經膠質和神經元急劇喪失以及神經元功能逐漸受損。當我們通過服用苯紮貝特減少這些果蠅的VLCFA合成時，我們觀察到壽命顯著改善視力，運動協調和神經元功能，提示VLCFA的升高及其在膠質細胞中的過度積累是重要的貢獻者，”貝倫實驗室的博士後研究員Chung說。 “令人驚訝的是，苯紮貝特能很好地抑製ACOX1缺乏症的症狀，為這種情況的患者提供了新的治療途徑。”
與ACOX1的丟失相反，由於引入單個氨基酸取代而導致的過度活躍的ACOX1導致了Mitchell病。通常，通過ACOX1的酶促作用分解VLCFA會產生少量的ROS，但神經膠質細胞會迅速中和它們。然而，在Mitchell病中，過度活躍的ACOX1產生大量的有毒ROS，導致膠質細胞及其附近神經元的破壞。
抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸酰胺(NACA)可以有效逆轉ACOX1活性過高的有害影響。但是，NACA不能抑製缺乏ACOX1的果蠅的致死性或毒性作用，這清楚地表明這兩種疾病通過完全不同的途徑起作用，必須用兩種不同的治療策略進行治療。
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