眾所周知，腦血管病患者絕大多數為缺血性腦血管病患者，根據今年8月份的統計數據，我國住院腦血管病患者中缺血性卒中患者占82%。因此，缺血性腦血管病急性期的治療關鍵就在“降複發、降殘疾、降死亡”。

        2020年10月10日，在中國卒中學會第六屆學術年會暨天壇國際腦血管病會議2020(CSA&TISC 2020)上，大會執行主席、首都醫科大學附屬北京天壇醫院王擁軍教授以“缺血性腦血管病二級預防的新靶點和新證據”為題，就有關“降複發”方麵的最新研究進行了彙報講解。

        在“降複發”方麵，王擁軍教授主要介紹了一些缺血性腦血管病二級預防的一些新靶點和新研究，主要包括針對斑塊炎症、斑塊破裂、凝血方麵的新靶點等方麵。

        斑塊炎症

        胰高糖素樣肽-1受體激動劑(GLP-1RA)

        GLP-1RA是最近新興的降糖類藥物，可刺激人體胰島素分泌並抑製糖原釋放。這類藥物在研發時發現，除了上述功能外，這類藥物與血管生物學之間也存在緊密聯係。可以引起包括腦血管在內的所有血管地改變。

        國際上有關這類藥物的研究有很多，一項meta分析顯示，使用GLP-1RA可以使非致死性卒中發生率降低15%，致死性卒中降低19%，總體卒中發生率降低16%，這些與體重以及血糖降低有高度相關性。在《STROKE》最新發表相關研究中指出，GLP-1RA藥物具有抑製斑塊炎症的作用。

        前蛋白轉化酶前蛋白轉化酶枯草溶菌素9(PCSK9)抑製劑

        PCSK9抑製劑是一類新上市的降脂藥，這類藥物主要可以抑製PCSK9。這是美國西南醫學中學新發現的新靶點，目前在國內已經上市的此類藥物共有兩種，明年還有新的藥物上市。目前國際上研發的已經上市或等待上市的此類藥物共有9種。

        FOURIER研究是，有關PCSK9抑製劑預防卒中作用相關研究。該研究是依洛尤單抗血管結局臨床Ⅲ期研究，篩選並納入伴有血管病和血管病危險因素受試者27000人，其中一半患者使用依洛尤單抗，一半使用患者安慰劑。

        研究結果顯示，依洛尤單抗可以顯著並持久地降低低密度脂蛋白(LDL-C)。研究中關於依洛尤單抗降低心血管事件風險的結果數據顯示，治療組較安慰劑組可多降低15%，而兩組患者的卒中發生率相差21%。卒中亞組分析顯示，治療組對全部卒中、缺血性卒中、缺血性卒中及短暫性腦缺血發作(TIA)均有明確預防作用，對於有卒中史患者減少二次複發也有統計學意義。

        反義核苷酸脂蛋白a[ASO-Lp(a)]抑製劑

        Lp(a)是斑塊炎症的一個重要影響因子，受遺傳因素影響，目前沒有有效的降脂藥物。Lp(a)作為一種血脂成分的同時，還會促進血管壁再生、炎症以及血栓地形成。在《新英格蘭醫學雜誌》發布的由美國加州大學聖地亞哥分校研究者組織進行的研究中顯示，使用Lp(a)反義核苷酸，治療12周，延續隨訪16周，Lp(a)最多可以降低80%。

        斑塊破裂

        抗血小板藥物

        7月16日在《新英格蘭醫學雜誌》最新發表的THALES研究是由美國、法國、西班牙和中國四國學者共同設計，研究覆蓋全球的28個國家，其中有10%的病例來自中國。

        研究納入急性發病24h的缺血性卒中(輕型卒中，NIHSS≤5)患者或者高危TIA(ABCD2≥6或症狀性動脈狹窄大於等於50%)患者11000例，一半患者使用替格瑞洛+阿司匹林，另一半患者使用安慰劑+阿司匹林，治療周期共30天。

        研究主要重點為首次發生卒中(缺血或出血)或死亡，次要終點包含了其他血管事件，安全重點為嚴重出血性事件。

        結果顯示，替格瑞洛+阿司匹林組可以多降低卒中複發和死亡事件17%(P=0.015)，單從卒中事件看的話，卒中發生率可以下降19%(P=0.008)，單從死亡事件看的話，死亡發生率也略有下降，但無統計學意義(P=0.264)，此藥還有降低患者殘疾發生的作用。不過研究還顯示除了令人擔心的地方，替格瑞洛+阿司匹林組嚴重出血發生率顯著增加(HR 3.99)，顱內出血或致死性出血事件發生率同樣顯著增加(HR 3.66)。

        研究結論顯示，對於對於缺血性卒中和高危TIA患者，與單用阿司匹林相比，用替格瑞洛和阿司匹林聯合治療30天，可以減少卒中和死亡(NNT=92)，但增加嚴重出血風險(NNH=263)，即每治療1000例患者，多降低11例臨床事件，而增加4例嚴重出血。

        抗炎治療藥物

        在腦血管病尤其是動脈粥樣硬化性腦血管病中，炎症反應是非常重要的一個過程。動脈粥樣硬化性疾病抗炎治療的主要靶點有5個，包括白細胞介素(IL)-1、IL-6、IL-18、NLRP3炎症小體以及微管係統，目前已開展了多項大型研究。

        秋水仙堿是從秋水仙花中提取出的一種生物堿，由於其有抗炎作用，早先用於治療痛風。在目前開展的多項動脈粥樣硬化性疾病抗炎治療大型臨床研究中，秋水仙堿是其中有較大進展的藥物。

        關於秋水仙堿相關的心腦血管病試驗一共完成了6項。其中COLCOT研究是量級最大的研究，共納入2379例患者。

        這些研究顯示，秋水仙堿可以使卒中發生率下降67%，下降幅度好於他汀和抗血小板藥物。一項最新發布的meta分析顯示，對於高心血管風險人群，使用秋水仙堿可以使得卒中事件顯著下降。秋水仙堿是成功與否動脈粥樣硬化性腦血管病的易得藥物，在正在進行的試驗(CONVINCE試驗)中應進一步證實其有效性和安全性。

        CONVINCE試驗的研究目的在於證實秋水仙堿對於非心源性栓塞患者卒中二級預防的作用。研究共納入40歲以上無顯著殘疾的缺血卒中或高危TIA且腎小球濾過率>50 ml/min患者，目前該研究在5個國家預計入組2623例患者，隨訪時間12~66個月，預計2021年10月研究結束，並於2022年2月看到研究結果。

        凝血方麵

        目前中國上市的抗凝藥主要是針對Ⅹ因子和Ⅱ因子的相關口服或注射藥物。國際上目前開發了一類新型抗凝藥物——Ⅺa抑製劑，這類藥物優勢在於不會引起出血並發症。目前在國際上正在進行的卒中二級預防研究有兩項。

        1. PACIFIC-Stroke研究

        這是關於拜耳公司研發的代號為BAY-2433334的新型Ⅺa因子抑製劑的研究，該研究是一項國際性、安慰劑對照、雙盲計量Ⅱ期RCT，評估了BAY-2433334在急性非心源性肺栓塞性缺血性卒中患者中的療效和安全性。該實驗目前尚未結束。

        2.AXIOMATIC-SSP研究

        AXIOMATIC-SSP是一項關於是施貴寶公司研發的另一種Ⅺa因子抑製劑——BMS-968177的研究。這項正在進行的研究是一項國際性雙盲、安慰劑對照、劑量範圍Ⅱ期RCT,該研究觀察了BMS-968177聯合雙重抗血小板治療(100 mg阿司匹林和75 mg氯吡格雷)在病變部位伴顱內外動脈粥樣硬化證據的卒中患者中預防卒中複發的作用。該實驗同樣尚未結束。

        這兩項研究預期都需要兩年時間，之後才能啟動Ⅲ期研究，預計5~7年後才能看到Ⅲ期研究的結果。

        在未來不斷的研究中，會給卒中二級預防不斷增加“新的靶點、新的證據、新的藥物”，使卒中二級預防會變得更為高效。