在一項新的針對小鼠的研究中，來自約翰霍普金斯大學醫學部的研究人員發現一種化合物可以阻止與帕金森病中腦細胞死亡有關的通路中的最後事件。他們說，這一實驗結果可能推動一種藥物的開發，這種藥物可以安全在人體中使同一通路短路，並防止帕金森病、中風和其他神經退行性疾病特有的破壞性影響。相關研究結果發表在2022年5月26日的Cell期刊上，論文標題為“PAAN/MIF nuclease inhibition prevents neurodegeneration in Parkinson’s disease”。

        論文共同通訊作者、約翰霍普金斯大學醫學院神經學教授Valina Dawson博士說，“像這樣的研究已表明，幹預神經退行性疾病是有希望的，其最壞的影響可能不是不可避免的。”

        帕金森病的特點是錯誤折疊的α-突觸核蛋白(alpha synuclein)在負責產生一種叫做多巴胺的神經遞質的腦細胞中堆積起來。隨著更多錯誤折疊的蛋白聚集在一起，它們通過Dawson和其他約翰霍普金斯大學研究人員確定的所謂“程序化”細胞死亡過程殺死腦細胞。這一過程被稱為PARP-1依賴性細胞死亡(parthanatos)，可導致運動、情緒調節和思維方麵的障礙。

        目前有藥物可以減緩或減弱帕金森病的一些症狀，但是一旦這種疾病開始後，就沒有一種藥物可以阻止腦細胞死亡的進展。

        Dawson領導的先前研究已表明一種稱為parthanatos相關凋亡誘導因子核酸酶(parthanatos associated apoptosis-inducing factor nuclease, PAAN)的蛋白對受α-突觸核蛋白聚集物影響的腦細胞進行最後打擊，破壞細胞的DNA。除了帕金森病之外，PAAN蛋白還與中風中的細胞死亡有關。然而，PAAN在大腦中有多種功能，包括在免疫係統中的活性，這些活性需要維持以保持大腦的健康。

        Dawson說，“我們需要找到能夠阻斷PAAN破壞細胞DNA的能力同時不影響其其他關鍵活性的化合物。”

        利用對PAAN分子結構的了解，這些作者在約翰霍普金斯大學藥物文庫中篩選了數千種已知的化學物，以尋找那些能特異性阻止PAAN分解DNA分子的化學物。他們通過在這些化學品存在的情況下將一係列的DNA鏈暴露於PAAN中來完成這一工作。如果加入一種化學物後DNA保持完整，那麼他們就認為它有可能阻止PAAN對DNA的破壞。

        這些作者在這些測試中發現了一種能阻斷PAAN而不影響其他重要PAAN活性的化學物，並將它命名為PAANIB-1(PAAN inhibitor 1， 即PAAN抑製劑1)

        具體來說，這些作者測量了每隻小鼠能用前爪抓取一個杠杆的時間。通常情況下，與未受影響的小鼠相比，有帕金森病症狀的小鼠的握力下降。然而，用PAANIB-1治療的帕金森病小鼠的握力與未受帕金森病症狀影響的小鼠相當，這表明PAANIB-1阻止了與運動控製能力下降有關的細胞退化。

        當這些作者後來研究用PAANIB-1治療的帕金森病小鼠的大腦時，他們發現腦細胞的死亡明顯減少。

        這些作者說，PAANIB-1能夠特異性地阻斷腦細胞死亡而不影響PAAN蛋白的其他功能，是尋找治療帕金森病的新藥的一個有希望的線索。

        他們計劃繼續篩選可安全用於人類的化學物，以阻斷PAAN在細胞死亡中的功能，並將繼續研究PAAN對其他神經退行性疾病的影響。