帕金森病(Parkinson’s Disease，PD)，是一種複雜的神經退行性疾病，也是世界上第二常見的神經退行性疾病，僅次於阿爾茨海默病，影響著約1%-2%的65歲及以上老人。隨著全球人口老齡化，帕金森病患病率將大幅增加。

        目前，全世界有超過1000萬人患有帕金森病，每年還有約60000名新患者確診。患者大腦中產生多巴胺的神經元喪失，影響運動和認知，導致出現震顫、肌肉僵硬、意識模糊和癡呆等症狀。

        2022年6月8日，Denali Therapeutics 公司的研究人員在 Science 子刊 Science Translational Medicine 發表了題為：Preclinical and clinical evaluation of the LRRK2 inhibitor DNL201 for Parkinson’s disease 的研究論文。

        這項臨床前和臨床研究表明，LRRK2 是帕金森病的一個有潛力的改善和治療靶點。

        LRRK2(Leucine-Rich Repeat Kinase 2)基因突變是最常見的帕金森病遺傳風險因素，而 LRRK2 G2019S 位點突變是 LRRK2 中最常見的致病性突變，在家族性帕金森病占比4%-5%，在散發性帕金森病中占比1%。

        抑製 LRRK2 活性並由此改善膜運輸和溶酶體功能，是一種有前途的帕金森病治療新方法。此外，除了具有 LRRK2 基因突變的帕金森病患者外，其他遺傳形式的帕金森病患者或非遺傳性特發性帕金森病患者中同樣存在著 LRRK2 活性增加的現象。

        來自人類基因組研究和臨床前帕金森病動物模型研究顯示，溶酶體功能障礙是帕金森病的常見標誌，包括 LRRK2 抑製劑在內的旨在改善帕金森病患者溶酶體穩態缺陷的治療方法，可能對帕金森病的治療有著重要意義。

        臨床前動物模型證實，DNL201 能夠抑製 LRRK2 活性，而且 DNL201 對 LRRK2 的抑製在疾病細胞模型中表現出改善的溶酶體功能。在非人靈長類食蟹猴中的實驗顯示，藥理學相關劑量的長期給藥與不良反應無關。

        在分別對122名健康誌願者和28名帕金森病患者中進行的1/1b期臨床試驗中，單劑量和多劑量的 DNL201 抑製 LRRK2，結果顯示，他們的 LRRK2 水平下降了，且下遊溶酶體生物標誌物發生了相應改變，且具有良好的耐受性。

        在健康誌願者和帕金森病患者中均觀察到 DNL201 的強大的穿越血腦屏障的能力。這些數據表明，LRRK2 抑製劑有可能在安全且耐受良好的劑量下修正帕金森病患者的溶酶體功能障礙，並可能降低帕金森病的進展速度。這也提示了 LRRK2 抑製劑可作為帕金森病的治療方法開展進一步臨床試驗。

        除了 DNL201，Denali Therapeutics 還有一個靶向 LRRK2 抑製劑 DNL151，這兩者均以滿足進行後續臨床試驗的眼球，而且，DNL151 的藥代動力學特性帶來了更靈活的給藥方案。

        Denali Therapeutics 成立於2015年，並於2017年底在納斯達克上市，目前市值約30億美元。研究方向主要是神經係統疾病，包括帕金森病、阿爾茨海默病、額顳葉癡呆、漸凍症、多發性硬化症等。

        研發管線中進展最快是 DNL151(帕金森病，靶點為LRRK2)、DNL310(粘多糖貯積症2型，靶點為Iduronate 2-sulfatase)、DNL788(漸凍症、阿爾茨海默病、多發性硬化症，靶點為RIPK1)。