睡眠障礙經常發生在自閉症等神經發育障礙中，但有關睡眠在發育中作用的研究還較為缺乏，發育性睡眠缺陷與成年後行為後果之間的因果關係仍然難以捉摸。

        近日，美國斯坦福大學研究人員在Nature Neuroscience上發表了一項題為“Adolescent sleep shapes social novelty preference in mice”的研究，結果表明，在幼鼠時期睡眠中斷(Sleep disruption，SD)，會導致成年後出現社交障礙，增加幼鼠時期的睡眠能夠顯著改善其成年之後的社交行為障礙。

        既往實驗表明，在幼年動物中，睡眠從功能和結構上調節突觸可塑性，並可能在神經回路的發育線路中發揮重要作用。然而，這種突觸功能是否以及如何有助於整個回路的發育形成，並進一步引起長期的行為影響，仍然是個未知數。在本實驗中，研究人員探究了發育性睡眠幹擾對小鼠的影響，重點研究了睡眠與社交能力和社會新穎性偏好的關係。

        ■ 幼鼠時期SD會損害成年後的社會新穎性偏好

        睡眠結構顯示出明顯的發展軌跡。從嬰兒期到青春期到成年，總睡眠時間在不斷減少，與成人睡眠相比，發育期間睡眠的腦電含有更多有利於記憶和認知的成分。

        在青少年期至成年期的發育過程中，社交能力逐步增強並趨於穩定。研究人員對幼鼠時期的SD是否會影響成年後的社交行為進行了研究。本研究為了擾亂幼鼠的睡眠，使用了一個自動睡眠剝奪係統，它向設備供隨機的推力，並防止幼鼠睡覺。

        研究發現，對處於青少年時期的小鼠(出生後35-42天)進行連續5天、每天4小時的睡眠剝奪，導致其在成年之後的社交行為測試中，不再表現出對於陌生小鼠的偏好，即該小鼠喪失了社會新穎性偏好。

        幼鼠時期SD的影響是長期的，當使用一組新的刺激小鼠，在初始測試4周後重新測試小鼠的社交行為時，社會新穎性偏好仍然受到損害。而在成年期之後進行睡眠幹擾則不能引起類似的社交行為的改變，說明這是幼鼠時期特有的睡眠功能。

        ■ 幼鼠時期SD改變了腹側被蓋區多巴胺能神經元的激活和釋放模式

        接下來的實驗發現，在小鼠發育時期進行睡眠幹擾，會影響中腦腹側被蓋區(Ventral ttegmental area，VTA)的神經元響應和伏隔核(Nucleus accumbens，NAc)區域內多巴胺(Dopamine，DA)的釋放，揭示了幼鼠時期SD可能影響了發育過程中DA能神經元的布線和精確化過程，導致其成年後的DA係統無法對新出現的社會性刺激做出及時響應(圖3)。

        研究人員進一步利用化學遺傳學手段驗證，結果發現，在正常睡眠的小鼠中人為興奮VTA神經元，會模擬睡眠幹擾的效果，導致成年後社交行為中新穎性偏好的喪失;而如果在睡眠幹擾的同時抑製VTA神經元，則使睡眠幹擾的小鼠發展出正常的社會新穎性偏好行為。

        ■ 睡眠不足導致的社交障礙可改善

        研究表明，針對社交能力有缺陷的小鼠，改善其非快眼動(Non-rapid eye movement，NREM)睡眠或直接減少青少年關鍵期腹側被蓋區活動可以改善社交障礙並恢複正常的社交活動。

        研究人員使用了一個小鼠模型，將Shank3 InsG3680基因嵌入小鼠DNA中，這些突變小鼠在社交行為方麵表現出強烈的缺陷，特別是在社會新穎性偏好方麵。接下來，研究者們試圖糾正InsG3680小鼠的青少年時期睡眠缺陷，每天給青少年時期的InsG3680+/+小鼠注射氟吡啶，是一種選擇性的鉀通道開放劑，也是一種NMDA受體拮抗劑和GABAA受體調節劑，能顯著增加NREM睡眠，達到與野生型小鼠相當的水平。

        當在出生後56天對這些缺陷小鼠的社交行為進行分析時，注射氟吡啶小鼠表現出和正常小鼠差不多的社會新穎性偏好。

        總之，此研究揭示了睡眠在青少年時期大腦發育過程中一項全新的功能及其環路機製，闡述了睡眠和多巴胺能活動在社交行為的發展中起著關鍵作用。