近年來，雖然抑鬱症等精神疾病的藥物研發取得了不少重大進展，但是也有很多新的問題冒了出來。

        例如，為什麼裸蓋菇素等致幻劑可以有效治療難治性抑鬱症[1]，而同為5-羥色胺2A受體(5-HT2ARs)激動劑的一些化合物卻無效，甚至連能提升5-HT2ARs配體5-羥色胺(5-HT)水平的選擇性5-羥色胺再攝取抑製劑(SSRIs)效果都非常有限[2]。

        今天，加州大學戴維斯分校David E. Olson團隊，在《科學》雜誌上發表的研究論文[3]，或許能回答上麵那個難題，甚至可能會顛覆我們對5-羥色胺與其受體5-HT2ARs之間相互作用的認知。

        他們發現，激活定位於神經細胞內(尤其是高爾基體)——而不是神經細胞膜上——的5-HT2ARs，才是致幻劑能有效抗抑鬱的關鍵。由於5-羥色胺不能穿過細胞膜，所以他們推測，5-羥色胺可能根本就不是細胞內5-HT2ARs的天然配體

        去年年底，一項裸蓋菇素治療難治性抑鬱症的臨床研究結果，登頂頂尖醫學期刊《新英格蘭醫學雜誌》[1]。研究結果表明，裸蓋菇素治療的第2天即可達到最大療效，並且在3周內顯著改善患者的病情。

        這項在當時規模最大的臨床研究，為裸蓋菇素在抑鬱症臨床治療中的應用奠定了基礎，給難治性抑鬱症患者帶去了希望。

        實際上，已經有很多研究證實，二甲基色胺(DMT)和裸蓋菇素等致幻劑可以通過激活5-HT2ARs，改善神經細胞的可塑性(所以它們也被稱為神經塑化劑)，例如促進新生樹突的生長和樹突棘生成等[4]。而大腦皮層樹突棘密度降低，恰恰是抑鬱症等神經精神疾病的標誌[5]。

        正如文章開頭提及的，科學家注意到有些5-HT2ARs激動劑可以促進神經的可塑性，而也有不少激動劑卻沒有促進神經可塑性的功能，例如有研究發現5-羥色胺居然就不可以[6]。而且這一神奇的現象還不能用偏向性激動來解釋[7]，那就說明背後有其他原因。

        Olson注意到，與致幻劑相比，5-羥色胺是親水的極性化合物，其實是無法通過被動擴散穿過非極性的細胞膜，也就是說它不能進入細胞內部[8]。他們就此推測，不同5-HT2ARs激動劑的差異，可能就是因為激活的5-HT2ARs位置不同引起的。他們還把這種潛在的現象定義為位置偏向性。

        為了證實這一猜想，Olson團隊先以5-羥色胺為基礎，改造出了一係列化合物。這些化合物的一個顯著特征是N-甲基化水平。如下圖所示，有的沒有N-甲基化，有的有一個，有的有兩個。之所以這樣設計，是因為已知N-甲基化會增加化合物的親油性，也就是增強它們穿過細胞膜的能力。

        研究結果讓Olson和他的同事備受鼓舞。首先，隨著N-甲基化水平的增加，它們促進神經元生長的能力增強，其中N,N-二甲基化合物提高樹突分枝複雜性的能力最強;其次，如果敲除5-HT2AR，所有化合物促神經生長的能力就都消失了。

        不過，需要注意的是，5-HT2ARs屬於G蛋白偶聯受體(GPCRs)，而GPCRs被認為主要定位在細胞質膜上，雖然有些研究也發現它可以大量定位與細胞內，但是在神經細胞中，真實情況究竟如何?這個問題非常關鍵。

        好在，基於熒光顯微鏡等技術，Olson團隊證實：皮質神經元中的5-HT2ARs確實主要定位於細胞內，尤其是高爾基體上。

        不同細胞的5-HT2ARs的定位

        在後續的研究中，Olson團隊基於電穿孔技術，在細胞膜上表達5-羥色胺轉運蛋白，以及配合使用5-羥色胺轉運蛋白抑製劑的手段，證實穿越細胞膜的能力是致幻劑誘導神經可塑性的必要條件。

        此外，他們還發現，在電穿孔或5-羥色胺轉運蛋白(SERT)的幫助下，5-羥色胺也可以與致幻劑二甲基色胺(DMT)一樣促進神經的生長，並有效發揮抗抑鬱的作用。

        跨膜或不跨膜對神經生長的影響

        總的來說，Olson團隊的這一研究成果破解了致幻劑發揮促神經生長作用的機製，也暗示細胞內5-HT2ARs的天然受體不是5-羥色胺，而是5-羥色胺的甲基化同係物。

        Olson認為，他們這個研究讓我們對5-HT2ARs如何調控神經的可塑性有了更深入的了解，或許能幫助科學家設計出更好的藥物。