衰老是阿爾茨海默病(AD)的關鍵危險因素，衰老細胞在組織中積累，通過釋放炎性因子，導致與年齡相關的病理改變。由此產生的問題是，衰老誘導的炎症是否能導致AD的發生?

        基於以上問題，來自英國和比利時的研究人員在《TrendsNeurosci》雜誌上發表了相關研究綜述，強調了細胞衰老作為衰老表型驅動因素的作用，總結了目前對細胞衰老及其相關炎症反應的研究進展，討論了新的研究策略，以填補炎症和AD交叉點知識缺口的空白。

        β-半乳糖苷酶(SA-β-Gal)的活性是鑒定衰老細胞使用最廣泛的標記之一。細胞衰老過程中形態擴大、溶酶體變大都會導致SA-β-Gal的活性增加。衰老細胞的顯著特征包括染色質重塑和代謝改變。細胞衰老通過內在和外在兩種機製導致組織老化。

        內在機製上，如果衰老細胞生長停滯到幹細胞區，則可能會損害組織的再生能力。外在效應則是通過分泌構成SASP(衰老相關分泌表型)的白細胞介素、趨化因子、生長因子和蛋白酶等的複雜混合物來介導。

        衰老細胞主要以兩種方式導致組織的慢性炎症：

        1)通過旁分泌協同效應放大SASP，從而加劇炎症反應。

        2)衰老會導致免疫功能受損，從而使得衰老細胞的清除率降低，由此衰老細胞的積累進一步加劇了炎症。

        此外，衰老小鼠的試驗研究證明了體內衰老細胞的消除降低了全身炎症介質的水平，表明衰老細胞是炎症的主要來源之一。

        02AD中的炎症

        AD的神經病理學特征包括：異常折疊澱粉樣蛋白-β(Aβ)的細胞外斑塊積累、神經原纖維纏結中微管蛋白tau的細胞內聚集(NFTs)和免疫反應。免疫反應可能在疾病早期階段是有益的，但通常認為當它變成慢性時是有害的。

        動物模型的研究以及對人體組織小膠質細胞的分析表明，TREM2及APOE通路對神經炎性斑塊的協同激活導致小膠質細胞表型從穩態轉變為神經退行性，導致局部炎症反應增強，這種轉化部分由衰老細胞誘導介導。同時星形膠質細胞也通過釋放細胞因子與膠質細胞、神經元和內皮細胞進行雙向通訊。有臨床證據表明，輕度認知障礙(MCI)階段已經存在神經炎症，早期神經炎症可能是由衰老大腦中衰老細胞的積累所驅動。

        年齡相關的血管損傷是構成神經炎症的另一個重要來源，一些腦血管疾病會增加認知障礙和癡呆的風險。但係統性損傷後釋放的促炎細胞因子是否來自衰老細胞則需要進一步研究。

        03衰老細胞在AD中的潛在作用

        關於衰老細胞在神經退行性變中的作用。AD中衰老細胞DNA損傷(端粒改變和過度增殖)及DNA雙鏈斷裂(DSB)是常見的潛在原因。另外蛋白質平衡受損和線粒體功能失調也是衰老和AD的標誌。

        自噬可以減輕炎症反應，自噬缺陷被認為是AD中錯誤折疊蛋白質積累所導致，自噬能力的恢複可延緩認知能力的下降。AD病理會促進衰老的進程，從而進一步增加衰老細胞的負擔和衰老大腦中的炎症，並可能啟動加重疾病進展的正反饋循環。此外，衰老導致的細胞功能障礙和細胞間通訊受損和高風險的遺傳背景，也是導致AD的危險因素。

        04與年齡相關的衰老是神經炎症的驅動因素

        大腦中與年齡相關的衰老細胞的積聚可能為AD發病創造一個理想的促炎環境。小膠質細胞、星形膠質細胞、神經元和內皮細胞均參與其中，通過各種信號傳導和損傷應激反應參與神經炎症的發生和發展。

        05病理性衰老加重AD

        Aβ的積累和tau病理驅動的衰老也是導致AD進程加重的原因。不同AD轉基因小鼠模型的驗證表明，tau的積累觸發了神經元衰老，而衰老神經元的特異性消除減少了神經退行性變，強調了衰老和衰老誘導的炎症導致神經變性這一觀點。

        06新治療策略

        細胞衰老在AD的病理生理中扮演著重要的角色，這也使針對衰老的療法成為一種不錯治療選擇。抗衰老療法已經在tau依賴性神經退行性變和AD的小鼠模型中展現出了較好的治療結果，並且現在已有兩項研究(NCT04785300iALSENLITE、NCT04685590iiSToMPAD)進入臨床階段。

        目前迫切需要闡明哪些細胞類型在AD中發生衰老以及SASP發生的時間和性質，建立組織特異性的衰老細胞圖譜也是至關重要的，這能為新治療方法的潛力測試提供關鍵支持。雖然許多療法在動物模型中取得較好效果，但大多數在人體試驗中失敗，因此，在研發AD治療方法時需要使用依賴人類細胞建立的疾病模型。

        總結

        AD中細胞衰老證據很可能隻是冰山一角。值得注意的是，對中樞神經係統以外的年齡相關疾病的研究越來越多地表明細胞衰老與疾病進展之間存在因果關係。這些研究領域可能為進一步研究衰老在健康和病理性大腦衰老中的作用提供重要基礎。