線粒體自噬可有效減輕AD的認知能力下降，但是當線粒體壓力超過抗炎防禦係統時，線粒體會釋放更多的氧化物質，形成惡性循環，最終導致線粒體功能障礙。Parkin介導的自噬是神經細胞的自噬主要途徑，自噬途徑的恢複可以預防認知能力下降，甚至預防阿爾茨海默病(AD)的發生。Parkin蛋白在細胞中有維持線粒體穩態的作用，丟失會導致神經炎症和認知功能退化，有研究表明Parkin在逆轉認知缺陷和預防阿爾茨海默病(AD) 方麵具有主導作用。

        AD的兩種主要病理蛋白澱粉樣蛋白β (Aβ) 和人Tau(hTau)通過多種途徑幹擾線粒體動力學。然而，考慮到Aβ/hTau 和Parkin之間的特定相互作用，需要特別關注這種線粒體自噬途徑和AD的關係。來自伊朗德黑蘭醫科大學的學者發表綜述描述了線粒體自噬途徑與AD的關係，以及概述了增強Parkin 介導的線粒體自噬的神經保護藥物。

        1Parkin介導的線粒體自噬和AD的關係

        PINK1(PTEN誘導激酶 1)是Parkin 通路的關鍵蛋白，由PTEN(磷酸酶和張力蛋白同源物)誘導。線粒體損傷後，線粒體膜去極化導致胞質Parkin 以及PINK1 易位到膜上。PINK1似乎在 Parkin上遊的自噬途徑中具有相互作用，如對蛋白Beclin-1(參與自噬的蛋白)誘導。通過泛素化細胞內的Aβ，Parkin誘導Beclin-1依賴性途徑並去除含有線粒體碎片的囊泡，同時Aβ的泛素化也阻止了細胞外斑塊的形成。

        最近的一項體外研究指出，澱粉樣前體蛋白(APP) 和 Tau對線粒體自噬有協同作用。

        2早老素(PS)在帕金森介導的線粒體自噬中的作用

        APP裂解酶γ-分泌酶的活性位點主要由早老素1、2組成。這兩種蛋白質可以獨立於PTEN調節PINK1 表達，PS1對PINK 的影響也取決於γ-分泌酶活性。研究表明，APP胞內結構域 (AICD)是 γ-分泌酶中PS1切割的產物，與FOXO3一起增加PINK1啟動子反式激活、mRNA表達和蛋白質表達。一般研究認為PINK1是Parkin線粒體自噬通路的上遊蛋白;而有研究證明Parkin(和PARK2)可以調節線粒體自噬上遊的PINK1 水平，從而在線粒體自噬過程中形成一個相互增強的循環。

        3增強Parkin介導的線粒體自噬對抗AD策略

        NAD 依賴性脫乙酰酶Sirtuin-1(SIRT1)通過多種機製在減輕炎症(體內加速衰老的慢性炎症)中發揮重要作用，包括PINK1/Parkin途徑的線粒體自噬。

        研究發現線粒體自噬是緩解認知衰退的有希望的因素，最近的研究評估了神經保護化合物和運動對Parkin介導線粒體自噬的影響。研究發現運動可以通過增加NAD +水平提高SIRT1 的功能，從而增強PINK1/Parkin 線粒體自噬。此外一些化合物也有保護作用。

        白藜蘆醇在AD 中的神經保護作用源於上調Parkin誘導線粒體自噬的能力;β-細辛香酮增加了PINK1、Parkin和Beclin-1的表達，也可調節線粒體自噬能力;褪黑素被證明通過增強APP/PS1 小鼠的線粒體自噬具有神經保護作用;美金剛是一種治療AD的藥物，但研究表明美金剛有助於在缺乏Parkin基因的神經元和健康對照組中恢複線粒體自噬功能，是一種獨立於Parkin介導的途徑。這些化合物的結構多遵循3-苯基乙烯或其生物等排體的模式，但它們的化學結構特性數據仍然缺乏。

        4Parkin介導的線粒體自噬的關鍵作用點

        Parkin 是一種泛素，由於線粒體自噬是細胞中一種程序化途徑，因此去泛素化酶[泛素特異性肽酶(USP)] 可以作為線粒體自噬的檢查點。研究發現USP30、35在調節Parkin 介導的線粒體自噬中有重要作用，線粒體融合蛋白2 (MFN2)來自一類負責線粒體內容交換的蛋白質，與Parkin易位信號的釋放有關，這種易位是Parkin介導的線粒體自噬啟動的標誌物。

        對Parkin介導的線粒體自噬的研究為改善AD或其他神經退行性變中認知能力下降提供了廣闊的前景，但這方麵的實驗數據相當缺乏。此外，帕金森增強劑化合物的用藥劑量需要仔細探討，否則較高濃度會產生相反的結果。總之，Parkin是一種多功能蛋白，對於AD的預防有重要作用，對於Parkin蛋白與AD相互作用的研究將有助於更深入和更早地診斷阿爾茨海默病。