“不使用它就會失去它”，這句格言被廣泛地應用於從我們的肌肉到我們的頭腦的一切，特別是隨著我們的年齡增長。然而，當涉及到大腦時，這種使用並不完全是一件好事：雖然使用腦細胞可能確實有助於在整個生命中保持記憶和其他認知功能，但是科學家們已發現，相關活動也會損害神經元，使它們的DNA出現更多的斷裂。這就提出了一個問題：神經元如何在一生中在大腦中執行重要工作時保持健康和功能?

        如今，在一項新的研究中，來自美國哈佛醫學院的研究人員發現了一種新的DNA修複機製，它隻發生在神經元中，而神經元是人體中一些壽命最長的細胞。這項在小鼠身上進行的研究，有助於解釋為什麼神經元在高強度的重複工作中仍能長期發揮功能。具體而言，他們的研究結果顯示，一種名為NPAS4-NuA4的蛋白複合物啟動了一種修複神經元活動誘發的DNA斷裂的途徑。相關研究結果於2023年2月15日在線發表在Nature期刊上，論文標題為“A NPAS4–NuA4 complex couples synaptic activity to DNA repair”。

        論文共同第一作者Elizabeth Pollina說，“還需要更多的研究，但我們認為這是一種非常有希望的機製，可以解釋神經元如何長期保持它們的壽命”。

        如果這些發現在進一步的動物研究中得到證實，然後在人類身上得到證實，它們可能有助於科學家們了解大腦中的神經元在衰老或神經退行性疾病中出現功能障礙的精確過程。

        生物學上的矛盾

        在身體的眾多細胞類型中，神經元是與眾不同的：與大多數其他細胞不同，它們不會再生或複製。日複一日，年複一年，它們不知疲倦地工作，對環境線索進行自我重塑，確保大腦能夠在一生中適應和運作。

        這種重塑過程部分上是通過激活大腦中基因轉錄的新程序完成的。神經元利用這些程序將DNA轉化為組裝蛋白的指令。然而，神經元中這種活躍的轉錄會付出嚴重的代價：它使DNA容易斷裂，破壞了製造對細胞運轉來說是至關重要的蛋白所需的基因指令。

        論文共同第一作者、哈佛醫學院神經科學項目研究生Daniel Gilliam說，“在生物學層麵上存在著這種矛盾---神經元活動對神經元的性能和生存至關重要，但卻對細胞的DNA有內在的損害。”

        這些作者開始對大腦如何平衡神經元活動的成本和收益感興趣。Pollina說，“我們想知道神經元是否有特定的機製來減輕這種損害，以使我們在幾十年的生活中能夠思考、學習和記憶。”

        這些作者將注意力轉向了NPAS4，它是一種轉錄因子，其功能是Michael Greenberg實驗室在2008年發現的。作為一種已知的對神經元高度特異的蛋白，NPAS4調節活動依賴性基因的表達，以便在興奮性神經元在對外界刺激作出反應時對它們的抑製進行控製。

        Greenberg說，“對我們來說一直是個謎，為什麼神經元會有這種額外的轉錄因子，而在其他細胞類型中卻不存在。”

        Pollina補充說，“NPAS4主要在神經元中開啟，以應對由感覺經驗變化驅動的神經元活動的提升，因此我們想了解這種轉錄因子的功能。”

        在這項新的研究中，這些作者在小鼠身上進行了一係列生物化學和基因組實驗。首先，他們確定NPAS4作為由21種不同蛋白組成的複合物---稱為NPAS4-NuA4---的一部分存在。他們隨後確定該複合物與神經元DNA上有大量損傷的位點結合，並繪製了這些位點的位置。

        當該複合物的成分失活時，會出現更多的DNA斷裂，而且招募的修複因子也更少。此外，存在這種複合物的位點比沒有這種複合物的位點積累突變的速度更慢。最後，神經元中缺乏NPAS4-NuA4複合物的小鼠的壽命明顯縮短。

        Pollina說，“我們發現的是，這種轉錄因子在啟動一種新的DNA修複途徑方麵起著關鍵作用，它可以防止在活化的神經元中與轉錄同時發生的斷裂。”

        Gilliam補充說，“這是嵌入在神經元對活動的反應中的這一額外的DNA維護層”，它“針對需要一定量的活動來維持神經元的健康和壽命但活動本身是有損害的問題”提供了一種“潛在的解決方案”。

        更廣泛的觀點

        如今，這些作者確定了NPAS4-NuA4複合物，並闡述了它的基本作用，他們看到了他們的研究工作的許多未來方向。

        Pollina有興趣采取更廣泛的觀點，探索該機製在壽命較長和較短的物種中如何變化。她還想研究在神經元和其他細胞中是否存在其他的DNA修複機製，以及這些機製如何工作，在什麼情況下起作用。

        Pollina說，“我認為這開啟了一個想法，即身體中的所有細胞類型可能都會根據它們的壽命、它們看到的刺激種類以及它們的轉錄活動來專門建立它們的修複機製。可能有許多活動依賴的基因組保護機製我們還沒有發現。”

        Greenberg渴望深入研究這種機製的細節，以了解NPAS4-NuA4複合物中的每種蛋白在做什麼，還有哪些分子參與其中，以及這種修複過程到底是如何進行的。他說，下一步是在人類神經元中重現這些結果---他的實驗室已在進行這方麵的研究工作。

        他說，“我認為有吸引人的證據表明這與人類有關，但我們還沒有在人類大腦中尋找相關的位點和損傷。結果可能是這種機製在人類大腦中更加普遍，在那裏你有更多的時間讓這些斷裂發生，讓DNA得到修複。”

        如果在人類身上得到證實，這些發現可能讓我們深入了解神經元如何以及為何會隨著我們的年齡增長以及當我們患上諸如阿爾茨海默病之類的神經退行性疾病時而出現功能障礙。它還可能有助於科學家們製定策略來保護神經元基因組中容易受損的其他區域，或治療神經元中DNA修複出現問題的疾病。