在2011年的最後幾天，全國從事腦血管病事業的骨幹人員都在忙碌同一件事，那就是在網上填報國家十二五科技支撐計劃的注冊表和任務書。繁忙和充實的一年已結束，而投入1.4個億的腦血管病十二五科技支撐計劃即將啟動，這意味著國內腦血管病研究下一個耕種的季節又要來到。背上行囊匆匆趕路的人們是否有時間回頭看看過去一年的收獲，是否有心情回味過去一年的喜悅、苦澀、無奈和悲傷？回眸2011，也許不僅僅是感懷。

　　數字卒中：疾病負擔和人類的努力

　　2011年，3項研究結果揭示了人類的疾病壓力、二級預防的成效和我們麵臨的尷尬現狀。

　　中國是卒中重災區 美國加州大學舊金山分校的兩位學者利用世界衛生組織192個成員國的數據庫，得出的兩組數據讓人記憶深刻：①全世界卒中死亡率最高的地區是中國、蒙古和俄羅斯，其次是非洲；相對缺血性心髒病，全世界卒中死亡率最高的國家僅剩下中國。②相對缺血性心髒病，全球卒中疾病負擔最重的國家是中國和蒙古。

　　上述數據表明，與缺血性心髒病相比，卒中相對疾病負擔存在很大全球差異。低收入國家卒中疾病負擔不成比例的增加，提示需要完全不同的幹預措施，中國始終是卒中重災區。

　　卒中二級預防成效巨大 加州大學洛杉磯分校的幾位學者把過去50年卒中二級預防試驗對照組的臨床結局作了縱向比較，發現1960-2010年間卒中複發、死亡和聯合血管事件均有不同程度下降，其主要原因是降壓治療的改善和抗血小板藥物使用的增多。在過去50年間，人類卒中二級預防的成效巨大，未來評價二級預防效果的藥物試驗需越來越大規模的樣本含量。

　　低收入國家二級預防藥物使用須改善 既然卒中二級預防卓有成效，臨床實踐中就應自覺應用半個世紀積累的循證醫學經驗，然而事實並非如此。

　　PURE研究是一項由加拿大學者牽頭的全球（包括中國在內）心血管病二級預防現狀橫斷麵研究，結果提示，按人均收入劃分，高收入國家卒中二級預防現狀明顯好於低收入國家，經濟狀況是影響二級預防水平最重要的因素。從地區來講，中國抗血小板藥物和降壓藥物使用在全球屬於中等水平，而他汀則使用率低。城市卒中治療現狀優於農村。世界範圍內二級預防藥物使用率偏低（尤其是在低收入國家和農村地區），急需係統措施來改善基礎、廉價、有效藥物的長期使用。

　　體重和卒中預後：難解謎團

　　體重增加是卒中重要的危險因素，這是不爭的事實，也是各國指南中的陳述。人們自然會推測超重和肥胖亦會增加卒中複發和預後不良的機會。然而，2011年肥胖和卒中預後相關研究卻給了我們完全不同的結論，該現象被稱為“肥胖－卒中謎團”。

　　一項10年隨訪隊列研究結果提示，與體質指數（BMI）正常者相比，肥胖和超重患者短期和長期生存率更優，肥胖成了患者生存的保護因素。另一項對20332例缺血性卒中患者隨訪2.5年的隊列研究提示，肥胖和超重並不增加患者卒中的複發，相反超重和肥胖患者全身血管事件的發生率更低。

　　學界對卒中後患者體重和預後間的關係關注已久，但一直無肯定結論。這提示，與肥胖相關一級預防的現有知識不能外推至已發卒中的患者，應係統梳理卒中後體重改變和治療的觀點，以確立患者的病理生理特點及證據驅動的營養治療。

　　抗血小板治療：安全性與新藥

　　抗血小板治療是卒中急性期治療和二級預防的有效措施之一，而該療法同時會增加上消化道出血風險。一項發表於《循環》雜誌的薈萃分析顯示，單用小劑量阿司匹林或單用氯吡格雷可使上消化道出血風險分別增加79%和48%，如兩藥聯用可使出血風險增加271%。上述結果提示，與不用藥相比，使用小劑量阿司匹林幾乎可使上消化道出血風險增加2倍。當小劑量阿司匹林聯合氯吡格雷、抗凝劑、非類固醇類抗炎藥或大劑量皮質類固醇時，出血風險進一步增加。

　　抗血小板新藥的研發及其在卒中二級預防中的應用，仍是卒中最活躍的研究領域。2011年發表於《柳葉刀》雜誌的PERFORM研究是一項隨機、雙盲、平行分組試驗，評價了選擇性血栓素-前列腺素受體拮抗劑（terutroban）在缺血性卒中二級預防中的作用。本試驗並未達到原來設計的非劣效性標準，阿司匹林和terutroban組主要終點事件發生率相似，terutroban並未顯示出安全方麵的優勢。就全世界而言，從療效、耐受性和花費上考慮，阿司匹林仍是卒中二級預防金標準的抗血小板藥物。

　　降壓治療：苦澀的證據

　　卒中急性期降壓須慎重 2011年發表於《柳葉刀》雜誌上的斯堪的納維亞坎地沙坦急性卒中臨床試驗（SCAST）提示，對於血壓升高的急性卒中患者，並無使用血管緊張素受體拮抗劑（ARB）坎地沙坦降壓治療的指征，相反證據顯示其有害。

　　該隨機雙盲對照試驗共納入2029例收縮壓＞140 mmHg的急性缺血性或出血性卒中患者，基線平均血壓171/90 mmHg。治療7天結果顯示，與安慰劑組（平均血壓152/84 mmHg）相比，坎地沙坦組平均血壓顯著降至147/82 mmHg（P＜0.001）。6個月時，兩組複合血管終點無明顯差異。坎地沙坦組患者的功能結局較安慰劑組差，但差異不顯著。校正分析後，坎地沙坦組複合血管事件發生率為11.7%，安慰劑組為11.3%（P＝0.52）。

　　降壓治療保護認知？結果令人失望 高血壓是認知障礙的危險因素，理論上講降壓可預防認知障礙的發生。然而，2011年發表的對兩項大型降壓試驗（ONTARGET和TRANSCEND）認知亞組分析的結果令人失望。對於心血管病和糖尿病患者，通過不同途徑阻斷腎素－血管緊張素係統對患者認知預後並無明確作用。盡管降低收縮壓有保護認知的效應，但薈萃分析並未顯示幾年的降壓治療對認知功能有任何作用。

　　卒中和他汀：從預防到治療

　　從強化降低膽固醇預防卒中（SPARCL）研究後，他汀已成為缺血性卒中/短暫性腦缺血發作（TIA）二級預防的重要組成部分，各國指南已將他汀放在二級預防最重要的位置。2011年，他汀的使用開始轉向急性期治療。

　　一項發表於《卒中》雜誌的研究，探討了發病前使用他汀患者再灌注的效果。該試驗使用不同時間磁共振灌注成像平均通過時間（MTT）的變化計算出患者的絕對灌注和相對灌注，發現發病前使用他汀的患者相對灌注機會更多，神經功能改善（NIHSS）更為顯著。但這個小規模實驗室終點的研究結果需要更大規模臨床終點研究加以證實。

　　來自北都柏林人群的研究亦顯示，無論是發病前還是發病後使用他汀，患者90天生存機會明顯改善，提示在患者卒中發作時或早期開始使用他汀可使早期和晚期預後改善。這些觀察性研究的結果須他汀治療急性卒中隨機臨床試驗的證實。

　　一項薈萃分析亦表明，急性缺血性卒中患者早期使用他汀預後更好，其相關性在小血管病更為明顯。這一結果與常規想象的不一致，提示不能除外存在證據偏差，應對這一結果進行更深入的因果解釋。

　　症狀性顱內動脈狹窄：SAMMPRIS帶來SURPRISE

　　對於症狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者，一般采用藥物和非藥物治療（主要是支架置入）。而迄今為止，顱內動脈支架置入治療並未獲得循證醫學證據支持，大多是經驗性推薦。2011年，相關循證醫學研究取得突破，但其結果卻令人震驚和不解。

　　SAMMPRIS研究是首項在顱內動脈狹窄高危患者中比較藥物和支架置入治療的隨機對照試驗，主要終點是30天卒中和死亡。按試驗設計，樣本量為每組382例，共764例。然而，試驗入組剛過半（451例），該試驗即被提前終止，原因是支架組30天主要終點事件發生率達14.7%，而藥物治療組僅為5.8%。無論從主要終點、次要終點還是顱內出血方麵，都發現藥物治療優於藥物+支架治療。

　　該試驗令人意外的結果提示，對於顱內動脈狹窄患者，積極內科治療優於使用Wingspan支架治療。SAMMPRIS試驗之後，顱內動脈支架置入治療陷入尷尬境地，是放棄這一治療，還是啟動新的臨床試驗來評價這一治療措施？答案顯然是後者。

　　房顫卒中預防：新藥物、新希望

　　心房顫動（房顫）卒中預防的金標準藥物是口服雙香豆素類抗凝劑華法林，而因安全性和可及性原因，大多數患者未接受抗凝治療，開發更為安全和便利的抗凝劑成為人們的追求。2011年，在《新英格蘭醫學雜誌》上發表的3項大型臨床試驗，開創了房顫抗凝治療的新紀元。可以說，2011年是抗凝治療年。

　　利伐沙班 ROCKET AF是一項前瞻性、隨機、平行分組、雙盲、雙模擬、多中心研究，納入45個國家1178個醫學中心的14264例非瓣膜性房顫患者。

　　結果顯示，該研究已達預設非劣效性標準。在主要療效終點上，利伐沙班組療效顯著優於華法林組，在關鍵次要療效終點上，利伐沙班組亦顯著優於華法林組，心梗發生率有降低趨勢。在安全性終點方麵，利伐沙班組與華法林組的大出血事件和臨床相關的非大出血發生率相似，但利伐沙班組的顱內出血、關鍵器官出血和致死性出血顯著低於華法林組，對於改善患者預後更有意義。

　　阿呱沙班 2011年發表了兩項阿呱沙班與不同藥物對照的研究，一項是與阿司匹林對照的AVERROES研究，另一項是與華法林對照的ARISTOTLE研究。

　　AVERROES是一項雙盲隨機試驗，納入5599例≥50歲的房顫伴至少一項高卒中風險的患者。結果提示，在不適合維生素K拮抗劑、有較高卒中風險的房顫患者中，阿呱沙班較阿司匹林，在不顯著增加大出血和顱內出血的前提下，顯著降低了卒中或體循環栓塞風險達54%。在該患者群中應用阿呱沙班，可獲得顯著的淨臨床收益。

　　ARISTOTLE是一項隨機、雙盲試驗，納入18201例有房顫和至少一種卒中額外危險因素的患者，比較了阿呱沙班和華法林的療效。提示在房顫患者中，在預防卒中或全身性栓塞方麵，阿呱沙班優於華法林，引起較少的出血，且死亡率較低。

　　上述3項臨床試驗均證實，新型口服抗凝劑在不同程度上優於阿司匹林和華法林，這就意味著在房顫卒中預防領域，新型抗凝劑時代到來了。

　　然而，這些匆匆而來的時代寵兒，其生命力是否旺盛，尚須更多臨床試驗驗證。

　　急性缺血性卒中治療：探索鑄就希望

　　急性缺血性卒中早期再灌注治療仍是超早期治療的主線，然而目前包括溶栓在內的再灌注治療都有狹窄時間窗的限製和出血並發症的風險，尋找更寬時間窗和更安全的再灌注策略是臨床的迫切需要。

　　2011年，《卒中》雜誌發表了新的再灌注治療裝置NeuroFlo相關臨床試驗——SENTIS研究的結果。

　　NeuroFlo治療的主要原理是使用雙氣囊導管部分阻斷降主動脈血流，以增加腦灌注壓，增加腦部供血，提供再灌注機會。SENTIS試驗在9個國家68個中心入選515例發病14小時內的急性缺血性卒中患者，試驗最終達到原設計的安全終點而未達到療效終點。在發病較早、年齡超過70歲、中度卒中患者的全因死亡方麵，NeuroFlo顯示出有效的趨勢。這些亞組分析的結果尚須進一步大規模試驗驗證。

　　法國一項隨機對照試驗（FLAME）更為有趣，該試驗急性卒中的治療藥物采用通常用於治療抑鬱的氟西汀。研究納入118例有中重度殘疾的缺血性卒中患者，隨機分為氟西汀治療組和安慰劑組。

　　結果顯示，氟西汀組90天運動量表（FMMS）和改良Rankin量表（mRS）明顯優於安慰劑組。上述結果提示，對於中重度殘疾的缺血性卒中患者，與物理治療一起早期使用氟西汀可促進患者3個月後的運動恢複，抗抑鬱藥物氟西汀能促進腦的可塑性，可作為伴有中重度殘疾患者的新治療途徑。

　　SAH後血管痙攣防治：新技術的迷失

　　血管痙攣是動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)的主要並發症，也是死亡和致殘的主要原因，盡管使用了鈣拮抗劑（包括尼莫地平），仍不能完全解決這一嚴重並發症。

　　內皮素受體拮抗劑（clazosentan）有希望預防aSAH的血管痙攣。CONSCIOUS-2研究是一項隨機、雙盲、安慰劑對照Ⅲ期臨床試驗，共納入1157例aSAH患者，隨機分組接受靜脈clazosentan （5 mg/h）或安慰劑治療2周。

　　結果顯示，治療組和安慰劑組分別有21%和25%出現主要終點事件（P＝0.10），分別有29%和25%出現不良結局（P＝0.10），死亡率均為6%。上述結果提示，5 mg/h的clazosentan對死亡、血管痙攣發病率和功能預後無明顯作用。須進一步研究動脈瘤破裂已行血管內彈簧圈栓塞術的患者，以全麵了解對aSAH患者clazosentan的作用。盡管藥物臨床評價的過程殘酷而盲目，我們期待這個新藥下一項臨床試驗的探索不要在迷失中結束。

　　化指南為實踐：從GWTG到TARGET

　　指南是循證醫學的集中體現，執行臨床指南是醫療治療質量評價的科學標準。然而，各國都存在指南和實踐間的巨大鴻溝，且各國都在采取相應行動縮小這一鴻溝，其中最成功的範例是美國的“跟著指南走(GWTG)”項目。

　　5年間，該項目使急性缺血性卒中患者的溶栓率提高了1倍，但院內延誤並無明顯改善，而院內延誤的集中表現是醫院門口至用藥時間（DNT）。

　　DNT的長短與卒中的死亡高度相關，減少院內延誤，提高DNT≤60分鍾的患者比例是醫療質量改進的下一步重要措施。2011年公布了旨在提高DNT≤60分鍾患者比例的行動綱領（Target: Stroke），目標是使50%需要靜脈組織型纖溶酶原激活劑（tPA）溶栓的缺血性卒中患者的DNT≤60分鍾。

　　Target:Stroke行動采用十個關鍵性策略：①急診醫療服務提前通知醫院；②將患者快速分類，通知卒中團隊；③單次呼叫動員係統；④使用卒中工具；⑤腦部影像學的快速獲得和判讀；⑥快速的實驗室檢查（包括必要時進行的床邊檢測）；⑦提前混合tPA製劑； ⑧tPA綠色通道；⑨以團隊為基礎的治療方法；⑩快速數據反饋。該行動的綱領已經出爐，行動在即，各方的積極響應才能顯示行動的作用，“時間就是大腦”不隻是一個口號，而是一個切實的行動。這一點，中國顯得更為迫切。