AD是老年人常見的神經退行性疾病，以認知功能障礙為主要臨床特征，目前在我國65歲以上老年人口中的發病率高達5%~8%。長期以來，由於早期識別困難，AD的早期防治難以實現。

　　2011年，美國國立老化研究所和AD協會（NIA-AA）重新定義了AD在三個不同疾病發展階段的診斷標準，即無症狀的臨床前階段、有症狀的癡呆前期和癡呆階段。本文將重點闡述臨床前階段的識別。

AD臨床前階段的定義

　　從無症狀的臨床前期到有症狀的癡呆階段，大概會經曆10年時間。AD臨床前階段指的是發生在輕度認知障礙（MCI）之前的一種病前狀態，症狀前期的常染色體顯性遺傳突變的攜帶者、無症狀的生物學標誌物陽性的老年人（有進展為aMCI和AD型癡呆的風險）及生物學標誌物陽性的個體（與自己的基線比較已有輕微的認知功能下降，且超過了正常的老齡化，但尚未達到MCI診斷標準）即處於此狀態。

AD臨床前階段的生物學標誌物

　　AD最早可檢測到的病理變化是出現Aβ沉積，但認知功能下降可能僅在Aβ沉積和突觸功能障礙（包括tau蛋白形成和神經元丟失）同時存在時出現。

　　目前，主要的AD生物學標誌物分為兩類，其一為腦Aβ沉積的生物學標誌物，包括CSF-Aβ42水平降低和正電子發射計算機斷層掃描（PET）陽性顯像的澱粉樣蛋白；其二為繼發的神經元變性或損傷的生物學標誌物，包括CSF-tau蛋白升高（總tau和磷酸化tau蛋白）、PET示顳頂葉皮質攝取氟化脫氧葡萄糖（18F-FDG）下降和結構MRI示基底節、顳葉外側麵、頂葉中央皮層的不成比例的萎縮。其他生物學標誌物還包括遺傳學標誌物，如AD常染色體顯性遺傳突變的致病基因APP、PS1和PS2及有基因多態性危險因素的載脂蛋白E4等位基因的陽性發現。AD臨床前階段的分期標準便是結合上述生物學標誌物和早期的神經心理測試結果製定的（表）。

AD臨床前階段的行為學識別

　　神經心理學研究發現，AD患者在癡呆出現前10多年時間裏，逐漸出現情景記憶和非記憶認知域損害。AD臨床前狀態是一個長期緩慢的過程，但在出現MCI若幹年前有一個加速過程。因此，即使沒有顯著的客觀記憶損害證據，患者主觀上覺察到輕微的認知下降，同樣預示會發生認知減退，這種認知損害被稱為SCI。

　　SCI在老年人中相當常見。研究顯示，存在SCI的“健康”成人具有認知急劇下降的趨勢。SCI人群更易出現海馬萎縮、腦白質損害、皮層PET澱粉樣肽延遲顯像；CSF中的AD病理標誌物陽性率也較同齡健康人群明顯升高，但低於MCI。因此，SCI 反映了一種基於腦結構和分子改變的認知下降，可能是AD超早期階段，在MCI前期。深入研究SCI人群的認知特性，發現比MCI更早的認識損害時間窗，對於AD超早期的幹預具重要臨床價值。

　　然而，迄今沒有一個統一的標準確切地定義SCI。有學者在臨床上將總體衰退量表（GDS）2分、臨床癡呆評定量表（CDR）0分、MMSE-29分以上劃分為SCI。其中起核心作用的是GDS。GDS-1為正常，完全能行使所有認知功能；GDS-2為有主觀認知損害，而無臨床能觀察到的客觀記憶障礙證據，即SCI；GDS-3代表了臨床發現的MCI。

　　還有學者提出了SCI的基本模式，包括：年齡（如40~50歲後），主觀記憶減退超過一定時間（如6個月）及一定頻率（如每周1次），記憶或其他認知損害較基線水平下降，有一個確切的日常生活中認知域損害相關的證據，客觀的記憶或其他認知域評估處於正常範圍（無癡呆且不符合MCI標準）。

　　目前迫切需要國內外癡呆領域的專家對SCI標準達成共識，包括上述定義模式中具體事件發生頻率或持續時間等。我們更需要大量的臨床隨訪研究以驗證所定義的SCI人群是否最終向MCI或癡呆轉化。

小結和展望

　　識別AD的臨床前階段是為了更好地判定一個人發展為MCI或AD的風險，以便早期幹預。生物學標誌物的研究有助於我們確定哪些標誌物對個體今後發生認知功能下降具預測意義，並有針對性地為有風險者開發防治的新藥，以阻止或延緩癡呆的發生。此外，最新的AD病理和臨床連續框架的提出，使得我們能夠像心血管和腫瘤性疾病一樣，為AD提出有效的管理模式（圖），期待對AD從危險因素、病理發生到臨床症狀出現的不同階段采取相應的幹預手段，最終實現AD的一級預防。

[未完待續，見《必須充分認識AD的臨床前階段》（下），即《生理性健忘還是主觀認知損害？》]