編者按

　　時間就是大腦，卒中急性期治療醫生應注意哪些問題？美國當地時間2月11日1:35pm~2:45pm國際卒中大會（ISC）現場，7位專家從療效、療法、時間窗、規範化、安全性、患者轉運以及衛生經濟學7個方麵對該問題進行剖析。如何治療有效、治療時機如何把控、如何評判臨床數據準確性、如何兼顧治療安全性、怎樣讓更多患者從中獲益，都是需醫生思考的重要問題。

1、治療有效性和時間窗

辛辛那提大學神經科學研究院 Joseph Broderick

血管內治療可有更多獲益

　　早期對血管內治療的研究樣本量均較小，共有5項動脈內治療的Meta分析。患者改良Rankin評分為0~2，在6 h或24 h內接受動脈內治療溶栓，治療組包括動靜脈人組織型纖溶酶原激活劑（tPA）、肝素以及尿激酶（UK），隨訪3~12個月，患者生活質量總體有所改良。但這些研究中，僅有PROACTⅡ研究樣本量適當，且沒有研究比較4.5 h內動脈內tPA和靜脈內tPA溶栓的效果，超過4.5 h的溶栓效果並未獲得明確證據。

　　本次大會上公布的IMS Ⅲ，SYNTHESIS和MR RESCUE研究的主要終點結果均為陰性。研究局限性在於：①最低限度地使用支架回收器；②IMS Ⅲ研究的CTA應用率近50%，SYNTHESIS研究應用率為30%；③MR RESCUE研究中，患者入院造影到接受血管內治療的時間延遲過長。但IMS Ⅲ研究發現，重症卒中患者能從額外的血管內治療中獲益。與僅接受靜脈tPA溶栓治療相比，動脈閉塞的患者接受血管內治療後，Rankin量表評分顯著改善（P=0.01）。尤其對頸內動脈閉塞的患者，血管內治療顯著改善患者生活質量評分（mRS）。

小結：與標準治療相比，如果治療在卒中發作6 h後開始，血管內治療可改善部分主動脈血管閉塞患者的預後。

時間窗和預後研究

　　再灌注時間窗和預後顯著相關，據統計，患者從入院到接受血管內治療平均需325 min。會上公布的幾項研究顯示，時間控製在4.5 h內，患者預後改善更多（表1）。

表1.幹預時間窗和患者預後的關係

小結：越早開通血管，潛在獲益越多，不良反應越少。縱觀大會公布的幾項研究，持續分析ESCAPE和IA EXTEND研究采用的側支循環和灌注影像檢測及結果，可進一步明確哪些亞組會有更多獲益。

2、栓塞血管再通效果

巴塞羅那瓦爾德希布倫醫院Marc Rib

　　既往多部相關指南推薦，最佳溶栓時間窗為4.5 h。本次大會上公布的IMS Ⅲ研究的血管開通時間為208 min，完全再通率為40%；MR CLEAN研究時間窗為260 min，完全再通率為59%。然而隨訪3個月後，IMS Ⅲ研究組患者預後較好（mRS 0~2）為43%，而MR CLEAN研究組患者預後好者僅33%。

　　有研究顯示，盡管急性卒中後通過血管內治療實現血管再通，梗死現象依然在增加。新研究顯示，與血管再通相比，再灌注是隨訪新發梗死更準確的預測因子，原因可能是溶栓治療後再灌注會對大腦造成損傷。

小結：及時再通栓塞血管依然獲益最多，但醫生應考慮再通率和手術時機，有時也需權衡是否有必要進行再通，若患者基線水平即屬於中度病變或已超過最佳時間窗，栓塞血管再通的效果也需審慎評估。

3. 安全性

德國海德堡大學 Werner Hacke

　　“Time is brain.”但在注重療效和預後的同時，安全性不容忽視。卒中嚴重性和相關死亡、手術過程及圍術期、血管再通相關的安全性均需充分考慮。

　　適合血管內治療的患者通常病情較重，通常存在近端血管閉塞和更多嚴重事件。患者自然病程可能包括高病死率、預後轉歸概率小、症狀性出血風險更高。因此多項研究對未能控製病情的患者死亡率和預後進行分析（表2）。

表2. 既往研究的NIHSS評分和患者死亡率

　　隊列研究中，死亡率與卒中嚴重程度相關。NIHSS評分為17~18的患者，3個月死亡率可達25%~35%。但大會上公布的新研究治療啟動更早，盡管卒中發作時NIHSS評分為17，但死亡率更低（表3）。

表3. 新公布研究患者靜脈溶栓和血管內治療死亡率

手術並發症

　　分為5種：①無法到達閉塞區域；②腹股溝並發症；③血管穿刺和剝離；④設備丟失；⑤下遊循環血栓。手術並發症以往並未見過多報道。在早期隊列研究中，隻提及新發並發症，可能還有更多並發症被忽略。近來隨機對照研究報道顯示手術並發症發生率非常低。另外，關於全身麻醉和清醒鎮靜的問題，最近幾項研究數據未能權衡兩種措施的優劣，也未能得出兩種麻醉措施對預後的效果。臨床需要更多數據，目前一項單中心研究正在招募相關病例。

蛛網膜下腔出血

　　相比既往研究，新研究的蛛網膜下腔出血概率也顯著降低（表4-1、4-2）。

表4-1. 既往研究溶栓治療後蛛網膜下腔出血發生率

表4-2. 新研究溶栓治療後蛛網膜下腔出血發生率

小結：近期隨機對照試驗中，血管內治療死亡率更低，蛛網膜下腔出血發生率更低。隨機對照試驗的患者死亡率比無序注冊研究低，注冊研究的技術和手術安全性報道需慎讀。相關麻醉方式也需更多臨床研究數據和綜合分析。

4. 血管內治療規範化

美國維爾斯達醫院 Rishi Gupta

　　發展規範化技術和醫療管理能幫助患者得到最好的治療，在質量改進過程中，這種理想的倡議應成為核心機製，臨床實踐數據的質量應被納入評估標準的發展。

麻醉方式

　　2010年發表的一項研究收集了2006~2009年12家開展血管內治療的醫療中心數據，包括人口統計學信息、NIHSS評分、溶栓時間、靜脈tPA、血管再通率和90天預後。以mRS≤2分為預後良好。研究僅納入8 h內接受治療的前循環卒中患者共1079例，按照患者不同基線水平分為全麻組和鎮靜組，最後980例患者可評估90天預後。結果顯示，鎮靜組的預後顯著優於全麻組。急性卒中患者接受血管內治療預後不良的獨立預測因素包括年齡、NIHSS評分、全身麻醉、TIMI0/1血管再通、症狀性和非症狀性腦出血（ICH）以及總頸動脈閉塞。

　　2014年，另一項納入1956例患者的研究比較了麻醉類型對預後的影響，其中814例接受全身麻醉，1142例為清醒鎮靜。研究的局限在於全麻組普遍NIHSS評分較高，且常忽略發表偏倚和共病指數。研究發現全身麻醉與功能預後更差和血管再通率更低相關。全麻可引發低血壓，因術中血管減壓藥使用率更高。

　　2014年4月，美國神經麻醉與重症監護學會（SNACC）發布急性缺血性卒中血管內治療麻醉管理的專家共識聲明，推薦：①全麻用於無法配合的患者和大多數後循環卒中患者（Ⅱa，B）；②鎮靜下局麻和全麻對配合且能保護氣道的患者均可使用（Ⅱa，B），麻醉相關手術應在盡量短的時間內完成，以免造成血管內治療的延誤；③所有接受鎮靜下局麻的患者，麻醉師應在必要時快速轉變成全麻（Ⅱa，C）。

設備/術式選擇

　　現行手術技術隨著術者經驗的積累和培訓不斷更新，設備也層出不窮，如可回收支架、球囊引導導管（BGC）等。技術的快速更迭給醫生帶來不少挑戰，同時也讓更多患者從更新的術式中獲益。回顧既往數據，很多技術需要標準化。

　　2014年北美Solitaire急性卒中登記處的NASA注冊研究顯示，球囊引導導管可以改善使用Solitaire設備的患者的血運重建及臨床療效。研究納入354例患者，44%接受BGC治療。溶栓方麵BGC與靜脈tPA療效無差異，但血管再通率BGC組顯著更高（51.6% vs. 35.8%）。另一項研究比較了可回收支架穿刺和BGC的療效，經BGC治療後患者遠端血栓更少，局部穿刺效果反而不佳。而與大孔徑吸引導管（ADAPT）相比，可回收支架穿刺治療引發的直徑＜50μm的遠端血栓顆粒更少。

低體溫

　　到目前為止，神經保護仍缺乏有效策略。動脈內治療的神經保護作用可在再灌注之前產生，由此可避免神經損傷。但由於時間限製，這種提前並不能顯示低體溫帶來的獲益。

小結：發展血管內治療標準有助於實現患者更好預後，手術過程中有很多細節值得注意。圍繞再灌注損傷開展神經保護研究可能帶來更有價值的治療方式。

5. 有效性和出血終點規範化

美國加州大學 Jeffrey Saver

　　從2003年到2014年，國際發布了多項關於卒中臨床和試驗的專家共識，在機械取栓術不斷發展的時代，對終點的要求也不斷改變。本次大會上公布的MR CLEAN、ESCAPE、EXTEND和SWIFT PRIME研究等，在臨床試驗和實踐流程中均受製於規範的管理細節。

TICI定義更改

　　評估血管再通率的血管造影腦梗死溶栓（TICI）取代溶栓治療臨床實驗（TIMI）指標，在靶動脈評估生理灌注水平，更關注有臨床意義的灌注而非所有灌注。TICI在卒中介入治療發展之後開始用於臨床，評級標準中2a/b從灌注率67%降至50%，這一變化被引入2013年《急性缺血性卒中血管造影血管再生評分標準共識聲明》。現行共識和聲明中也依然沿用。

出血終點存在挑戰

　　影像學或症狀提示患者存在出血時，臨床診治均存在挑戰。影像學提示存在出血現象時，患者臨床表現往往多樣，不易診斷；有明顯症狀時，臨床又難以控製。症狀分析方麵，臨床首先需評估病情惡化程度，包括患者相對特異的敏感性；其次為疾病發生的因果關係。如果進一步嚴格控製注冊研究設置的條件，臨床最佳決策可能會不同。處理出血的時間方麵，36 h內捕獲出血跡象是最佳時機，5~7天後可能還有輕度敏感性，但特異性已較差。

　　當然，顱內出血也分為幾種類型，如特發性蛛網膜下腔出血（ISAH）、腦室內出血（IVH）等，這時可能需要調整靜脈tPA溶栓治療，可增加血管內治療策略。症狀惡化會更難以治療，術後需氣管插管。尤其當患者接受全麻治療，NIHSS評分差會影響插管，需隨患者生理節律和用藥調節。

6. 患者組織轉運網絡

德國埃爾朗根紐倫堡大學Martin Khrmann

　　“有了臨床試驗，有了數據經驗，但這隻是實施患者救治的前奏。” 德國埃爾朗根紐倫堡大學Martin K hrmann指出，由於多種原因，好的醫療服務其實無法為所有患者享用。

　　首先是地理差異，患者可能距離卒中救治中心很遠；其次是醫療結構，能實施卒中介入手術和提供神經內科監護的單位並不多；此外還有適宜患者、臨床證據以及財務因素。

　　以心肌梗死為例，卒中的醫療資源並不如想象中樂觀（表5）。

表5 心肌梗死和卒中醫療資源分配現狀

　　以埃爾朗根地區為例，卒中救治中心本身不多，患者轉運至卒中救治中心距離非常遠，而且周邊地區可能並沒有那麼多患者，2012年埃爾朗根地區共860例缺血性卒中/短暫性腦缺血發作和腦出血患者，235例接受靜脈溶栓，僅52例（6.1%）接受介入治療。此次大會公布的IMS Ⅲ研究盡管納入18 745例患者，也有96.5%患者不適合介入治療。加之影像學檢查不匹配，新治療策略不成功，住院延遲的控製等原因，均使適宜患者數量進一步減少。如果患者離救治中心近，也有新的問題，如嚴格的時間窗、與試驗條件不匹配、意外轉運延遲、患者病情重等。

小結：要解決這些問題，未來醫生還需更多信息和經驗。對患者來說，首先要住得離卒中救治中心近，不要多次外出旅遊，還要保證介入醫生不外出，多與外界交流。

7. 衛生經濟學

美國埃默裏大學 Raul Nogueira

　　據統計，美國一年額卒中醫療總花費為365億美元，直接花費為175億美元。隨著美國步入老齡化社會，卒中幸存者也會逐漸增加，預計到2030年，美國卒中患者將增長20%，直接醫療花費增加3倍。隨之而來，45%患者直接出院進行康複，增加32%家庭保健服務；24%無法堅持康複治療，30天再入院率增加12.7%；護理服務增加31%。

　　單變量分析發現，如果＜84歲的患者靜脈溶栓血管再通率＜62%，血管內治療血管再通率＞52%，成功血管內治療導致的症狀性顱內出血＜27%，每人手術和住院費用可減少47.6美元。歐洲相關分析表明，如果血管內治療血管再通率＞50%，導致的症狀性顱內出血＜26%，不增加血管內治療費用，也不增加並發症發生率。

小結：用新一代設備進行血管內治療很可能成為費效比更優的策略。