引言：脊髓損傷(spinal cord injury，SCI)是指由於外界直接或間接因素導致脊髓損傷，在損害的相應節段出現各種運動、感覺和括約肌功能障礙，肌張力異常及病理反射等的相應改變。因而過去的研究大多集中於運動和感覺的恢複。但是，近年來，隨著研究的深入，脊髓損傷後中樞性疼痛對患生活質量的影響，越來越受到重視，最近研究報道：SCI 後疼痛的發生率高達 77-86%。SCI 導致的中樞性疼痛常表現為慢性、劇烈、難治的特點；雖然近年來於 SCI 引起的中樞性疼痛的分子及細胞學變化的研究有了一定進展，並且針對新的研究機製的治療方法已經應用於臨床，但是治療效果欠佳。本文擬從 SCI 繼發中樞性疼痛機製及目前臨床藥物治療的研究方麵做一綜述，並對將來臨床藥物治療的靶點做一展望，期望能為 SCI中樞性疼痛的機製及治療的研究提供幫助。

　　1．中樞性疼痛機製

　　隨著脊髓損傷動物模型的出現及對臨床病人資料的積累，人們對 SCI 中樞性疼痛的機製雖然沒有完全闡明，但是對其發生機製有了一定的認識。不難發現中樞神經係統的可塑性變化的發生是 SCI 中樞性疼痛的發生基礎，圍繞著中樞神經係統的可塑性變化展開的研究已經初具成果。

　　1.1 脊髓中樞敏化

　　近年來大量研究揭示了 SCI 之後的細胞和分子學變化，神經元活性上調，導致中樞興奮性增加，包括傳導通路中遞質、受體等的變化，而引起痛覺感知方麵的變化，如痛覺過敏、痛覺超敏等。穀氨酸是人體的主要興奮性氨基酸之一，在中樞神經係統中起興奮性神經遞質作用，McAdoo 等提出神經損傷之後，興奮性穀氨酸的釋放導致神經元興奮性增高，是導致中樞敏化產生慢性疼痛的直接原因；劉誌芳等研究發現興奮性穀氨酸受體-1 參與了脊髓損傷後脊髓中樞興奮性升高的過程，與 SCI 慢性疼痛的發生密切相關。Scheifer 等提出脊髓背角損傷之後的異位衝動產生或背角損傷之後的去傳入在中樞敏化也起到了重要的作用。其它研究如 GABA 中間神經元的緊張性抑製降低，上傳易化；NMDA受體或其他代謝性穀氨酸受體的變化等都可以導致中樞敏化的產生和維持。 Falci等觀察到脊髓損傷水平和脊髓損傷水平以下的疼痛時，脊髓損傷階段神經元活性的變化，如神經元自發活性增強、C-纖維高反應性等。Finnerup等比較了脊髓損傷平麵疼痛伴有及不伴有脊髓損傷平麵以下疼痛的損傷部位的神經元活性，發現損傷部位的神經元高活性與損傷平麵以下疼痛的發生密切相關。 Hari 等的研究結果也提示損傷部位的可塑性變化與損傷平麵以下疼痛的發生有關。中樞敏化的發生，導致背角神經元刺激閾值下降、感受野範圍變大、後發放延長，與中樞性疼痛的發生密切相關。

　　1.2 脊髓上結構的敏化

　　近年來研究密切關注丘腦在 SCI 導致中樞性疼痛中的作用。Boord 等研究發現 SCI伴有神經病理性疼痛的病人在丘腦可觀察到低頻率的腦電圖變化；而應用質子磁共振光譜法發現 SCI 伴有神經病理性疼痛的病人丘腦代謝變化發生改變；pattany 等研究發現中樞痛病人丘腦抑製性神經元功能降低，膠質細胞激活。Hains 等在動物研究發現丘腦 VPL 周圍鈉離子通道高度表達，並且與 SCI 脊髓損傷水平以下縮抓閾值降低有關；wang 等在丘腦腹後外側核給予乙琥胺（T 型鈣離子通道阻滯劑）可提高大鼠機械刺激和熱刺激縮抓反應閾值。現在的研究雖然還不能完全證實丘腦是 SCI 導致慢性疼痛的調節中樞，但是 SCI 導致脊髓的可塑性變化可進一步影響丘腦發生可塑性變化。

　　1.3 膠質細胞與SCI 慢性疼痛

　　膠質細胞在神經調製、神經營養和神經免疫方麵起到了關鍵的作用，能夠參與信號轉導和傳遞、對突觸的發生及突觸傳遞效能均能產生影響，脊髓膠質細胞（星形膠質細胞和小膠質細胞）的激活參與神經元結構和功能的重塑，形成有完整功能的突觸，介導痛覺過敏的產生和痛覺的持續狀態。膠質細胞是脊髓參與疼痛調製過程、導致痛覺改變或痛覺過敏的重要機製之一，其中星形膠質細胞和小膠質細胞與痛信號轉導和調控的關係最為密切。Peng等研究發現小膠質細胞的激活和 TNF-а 的表達與 SCI慢性中樞性疼痛密切相關；nesic等從SCI 慢性疼痛大鼠脊髓分析發現大量與炎症和星形膠質細胞活化相關基因的表達明顯增加，提示星形膠質細胞細胞的活化與慢性疼痛的發生有關。Haims等在脊髓損傷四周形成慢性疼痛後，給予鞘內注射米諾環素（小膠質細胞抑製劑），結果顯示：脊髓小膠質細胞激活被抑製，腰髓背角神經元興奮性降低，行為學檢測縮抓反應閾值升高；提示：小膠質細胞激活在脊髓損傷平麵下疼痛的維持中起重要作用。最近的研究表明施旺細胞在急性脊髓損傷中有治療作用，Ban DX等在大鼠急性損傷模型中聯合移植激活的施旺細胞及骨間葉幹細胞發現能促進受傷肢體的功能恢複並減少膠質瘢痕形成。

　　1.4 疼痛傳導通路的變化

　　雖然 SCI 發生之後，疼痛傳導通路廣泛，但是脊髓損傷節段背角神經元興奮性增高時產生和維持慢性疼痛發生的主要原因。Finnerup等提出損傷平麵以下疼痛的原因，推測背角神經元興奮性增高而使傷害性衝動傳入，通過多突觸傳遞，到達丘腦，通過丘腦的一係列變化如代謝、膠質細胞激活、通道受體的改變等而引起痛覺閾值降低，導致損傷平麵以下繼發痛。而 melzack 等也提出假說，對於完全性脊髓損傷患者，傳入神經受阻，因而缺乏遠端信息傳入，使腦幹下行抑製係統抑製作用減弱，外周非傷害性刺激觸發上行投射通路興奮，產生長時間異常高頻放電，而產生疼痛，是觸誘發痛。雖然假說很多，但是機製未完全闡明，完全性脊髓損傷時，脊髓傳導通路被阻斷，而無損傷平麵以下傷害性衝動傳入，finnerup 不能解釋完全性脊髓損傷損傷水平以下疼痛的發生；而不完全脊髓損傷時，部分傳導通路可繼續傳導傷害信息，不缺乏遠端信息傳入，melzack 不能對不完全脊髓損傷患者的疼痛機製，傳入神經仍有部分殘留現象做完全說明，假說有待於進一步研究證實。

　　2. SCI 慢性疼痛的臨床藥物治療

　　SCI中樞性疼痛的發生，不僅是損傷部位脊髓的損傷，更累及到整個神經通路，因此SCI之後的疼痛的發生機製是複雜的，現在臨床上雖然治療方法多種多樣，但療效多不確切，臨床用藥多是經驗性用藥。在報道的文獻中，對於 SCI 慢性疼痛治療的分型及評價標準亦多種多樣，過多關注於神經病理性疼痛而忽視其它如骨骼肌肉疼痛；過多關注於疼痛，而忽視其它伴隨症狀如焦慮，肌痙攣等。

　　2.1 抗驚厥藥物

　　抗驚厥藥是最常用的治療神經病理性疼痛的藥物，其中加巴噴丁類藥物是目前臨床疼痛

　　治療的一線用藥。加巴噴丁類藥物是神經遞質 GABA 的類似物，該類藥物不直接作用於GABA受體，而是通過與 N型電壓門控鈣離子通道的相互作用及間接作用於 NMDA 受體而增加抑製性神經元的活性，抑製傷害性信息的傳導。文獻報道普瑞巴林可通過抑製脊髓背角興奮性穀氨酸釋放，減輕中樞敏化而發揮鎮痛作用。目前最常用的是普瑞巴林和加巴噴丁。 Siddle 等在一組病人的隨機對照實驗中證實：普瑞巴林組（n=70）相比於對照組(n=67)能有效的緩解完全和不完全脊髓損傷病人的慢性疼痛，並改善睡眠質量；Vranken等的研究結果也支持 siddle 的結論，普瑞巴林劑量遞增的降低 SCI 慢性疼痛病人的 VAS 評分。Levendoglu 等在實驗中研究了持續時間超過 6 個月的神經病理性疼痛的 SCI 患者，證實加巴噴丁能有效緩解疼痛；tai 等人的研究顯示，加巴噴丁能明顯的緩解病人“不舒服的感覺”，但是疼痛隻是趨向於緩解，無明顯統計學差異，但 tai 研究樣本較少，隻有 7 例。rintala等在隨機對照實驗中證實加巴噴丁與阿米替林、苯海拉明（對照組）比較，未能證實加巴噴丁有明顯的緩解疼痛作用。 拉莫三嗪是作用於電壓門控鈉離子通道的抗驚厥藥。Finnerup 等研究報道，在一組22 例病人的隨機對照實驗中，拉莫三嗪能緩解不完全脊髓損傷 SCI 病人的脊髓損傷平麵及脊髓損傷平麵以下疼痛，但對 SCI完全損傷病人的疼痛緩解無統計學意義。

　　2.2 抗抑鬱藥物

　　抗抑鬱藥作用於腎上腺素受體及 5-HT 受體，而導致 CNS中去甲腎上腺素及 5-HT 濃度增加，抑製疼痛信號的傳導，來發揮鎮痛作用。有研究報道了對阿米替林和曲唑酮的研究。 阿米替林是最常用的三環類抗抑鬱藥，通過抑製突觸再攝取 5-HT 及去甲腎上腺素來發揮鎮痛作用。rintala 等在隨機對照實驗中證實加巴噴丁與阿米替林、苯海拉明（對照組）比較對於流行病學研究中心抑鬱量表（center for epidemiologic studies depressionscale-short form）抑鬱評分＞10 分，阿米替林可明顯減輕 SCI 患者慢性疼痛；但對於評分＜10 分，效果不佳。曲唑酮是選擇性的抑製 5-HT 和去甲腎上腺素（25:1）的藥物，因此理論上具有更好的鎮痛作用並副作用少。但是 Davidoff 等[27]報道在一組雙盲對照實驗中，曲唑酮對於緩解 SCI 慢性神經病理性疼痛無效。

　　2.3 鎮痛藥

　　氯胺酮和嗎啡是臨床常用的鎮痛藥物，大量研究也集中於這兩種藥物的研究。氯胺酮是一種 NMDA 受體拮抗劑，在臨床中被用於治療神經病理性疼痛。文獻報道氯胺酮可通過抑製 TLR-3而抑製小膠質細胞 MAPK 途徑激活來發揮鎮痛作用。在SCI慢性疼痛的研究中，kvarnstrom 等報道了 10 例患者的隨機對照研究，並證實氯胺酮能明顯減輕自發性神經病理性疼痛。Amr YM 報道小劑量氯胺酮聯合加巴噴丁可安全、有效的治療SCI 中樞性疼痛。嗎啡通過直接作用於中樞神經係統 ū 受體來發揮鎮痛作用；可樂定作用機製是通過抑製背角的初級傳入神經纖維，並減少 P 物質在背角的釋放來發揮鎮痛作用。Siddall 等報道在 20 例 SCI患者神經病理性疼痛的隨機對照交叉實驗，當單獨應用嗎啡或可樂定行鞘內置管注射時，都可以觀察到疼痛緩解，但與對照組相比，無明顯統計學意義；但是當給予嗎啡可樂定混合液時可以觀察到明顯的疼痛緩解，與對照組相比，有明顯統計學意義，顯著緩解慢性疼痛；提示嗎啡和可樂定有藥物協同作用。曲馬多是一種弱阿片受體激動劑及單胺攝取抑製劑。Norrbrink 等報道了在 35 例神經病理性疼痛患者隨機雙盲對照實驗，曲馬多能明顯緩解焦慮，改善睡眠，但是對疼痛所致不愉快感覺及抑鬱無明顯改善。

　　2.4 骨骼肌鬆弛藥

　　巴氯芬能激活 GABA 受體，降低脊髓單突觸或多突觸的反射電位，產生骨骼肌鬆弛作用。Herman 等在 10 例病人的隨機對照實驗中，發現鞘內注射巴氯芬能明顯緩解 SCI 患者神經病理性疼痛（燒灼痛）；loubser 等在一組 16 例病人的研究中發現，在持續給予巴氯芬的 6 個月和 12 個月相比較，神經病理性疼痛都可緩解，但是無統計學意義，但是骨骼肌肉疼痛明顯緩解，有統計學意義。

　　2.5 其它藥物

　　除此之外，很多其它藥物在臨床上應用也被證明有治療意義。有研究證實肉毒素對於SCI 病人慢性疼痛有明顯緩解作用。利多卡因靜脈注射可短時間內（45min）緩解 SCI 疼痛。

　　3. 討論

　　中樞性疼痛的最常見病因是 SCI，由於疼痛頑固，治療效果不佳，使很多患者陷入抑鬱、絕望甚至自殺的悲慘境地，疼痛嚴重影響 SCI 病人的生活質量。隨著對 SCI 研究的深入，慢性疼痛治療成為一個 SCI 的研究熱點。

　　近年來對於 SCI 慢性疼痛機製的研究不斷深入，特別是隨著動物模型的不斷出現，如脊髓半切模型、脊髓撞擊模型、缺血模型等，對 SCI 的機製研究達到新的高度。但是這些模型雖然模仿人類的脊髓損傷，仍然有不足之處。SCI 病人主要表現為持續性疼痛（ongoing pain），但是動物模型的研究多關注於誘發痛（evoked pain）。 人 類 SCI 慢性疼痛多表現為對冷刺激和光刺激的敏感性，而動物實驗多應用熱刺激等來反映疼痛程度；而且動物模中焦慮、壓抑等心理因素引起動物行為的改變等混雜因素常無法排除。因此，在動物模型取得的實驗進展尚需要進一步在人體驗證。目前對於機製的研究多集中於神經元興奮性及傳導通路的研究上，各種假說的建立也是建立於目前的基礎之上，因此假說目前尚不能完全確立，各有優缺點，需要進一步研究證實。

　　臨床用藥現在的主要作用靶點為作用於受體或信號通路等，且多屬於經驗用藥。從目前報道來看，抗驚厥藥加巴噴丁和普瑞巴林為治療 SCI 慢性疼痛的首選用藥，雖然 Rintala 等的實驗未能證實加巴噴丁的鎮痛作用，但大多數實驗都支持加巴噴丁的鎮痛作用，Rintala的實驗結果仍需要繼續分析原因，可能與 SCI 損傷不同壓型的鎮痛效果不同有關。拉莫三嗪對 SCI 病人的不完全損傷的患者有效，但對全部 SCI 病人的疼痛緩解無統計學意義。示 SCI 分型診斷對合理用藥的必要性。阿米替林對於合並有抑鬱症狀的 SCI 患者效佳，但在應用同時應注意阿米替林副作用，特別是在老年人應用。慢性疼痛的同時多伴有抑鬱症狀，新的選擇性更高的抗抑鬱藥在臨床應用有更廣闊的前景。氯胺酮和利多卡因都有短期的緩解效果，但長期療效不佳，新的改變給藥途徑的類似藥物值得開發在臨床應用。曲馬多是近年來臨床應用較多的藥物，實驗也正是可緩解 SCI 病人慢性疼痛，同時緩解焦慮，改善睡眠，可在臨床應用。對於難治性疼痛，聯合用藥可提高療效，避免藥物不良反應，嗎啡與可樂定聯合鞘內給藥明顯緩解疼痛，為 SCI 慢性疼痛的治療提供了一條可行的道路。文獻報道治療巴氯芬被研究證實能明顯緩解骨骼肌肉痛，但對神經病理性疼痛的緩解有爭議，提示對於SCI 的分型治療的意義。其它如肉毒素的治療作用報道較少，仍需進一步研究。

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