病曆摘要

        患者男性，50歲。主因頭暈、記憶力減退1年，加重伴癲癇發作和精神行為異常19d，於2014年11月25日入院。患者1年餘前開始出現間斷性頭暈，發作時注意力不集中，不伴惡心、嘔吐，記憶力逐漸減退、反應遲鈍，時有提筆忘字。入院前19d，突發意識障礙、雙眼上翻、四肢抽搐，持續10min後自行緩解。外院頭部CT顯示額顳葉梗死灶;腦電圖呈現廣泛異常，以右側大腦半球明顯，可見周期性三相波。考慮缺血性卒中、癲癇，予神經營養藥物和抗癲癇藥物治療。2d後出現嗜睡，胡言亂語、言語含糊不清、不能與人交流，夜間常四處走動，打罵人，易激惹。

        遂至我院急診(2014年11月14日)，査體不合作，呈嗜睡狀態、可喚醒，左側麵肌痙攣，左側病理征陽性，頸部抵抗、頦胸距4橫指。實驗室檢査：快速血漿反應素環狀卡片試驗(RPR)滴度>1：32(正常參考值為陰性)梅毒螺旋體明膠凝集試驗(TPPA)呈陽性，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)和電壓門控性鉀離子通道(VGKC)陰性;腰椎穿刺腦脊液檢査(2014年11月15日)顯示，壓力為135mmH2O(1mmH2O=9.81x10-3kPa，80~180mmH2O)白細胞計數38x109/L[(0~5)x109/L)]、單核細胞計數37x109/L，蛋白定量為0.67g/L(0.15~0.45g/L)、葡萄糖2.10mmol/L(2.80~4.50mmol/L)、氯化物115mmol/L(120~132mmol/L)，快速血漿反應素環狀卡片試驗滴度1：4，梅毒螺旋體明膠凝集試驗呈陽性，14-3-3蛋白陽性，N-甲基-D-天冬氨酸和電壓門控性鉀離子通道均呈陰性。PRNP基因檢測未見突變，第129和219位氨基酸分別呈多態性M/M型和E/E型。考慮認知功能障礙，神經梅毒可能性大。因青黴素皮膚敏感性試驗陽性(試驗側和對照側均紅腫)予以紅黴素500mg(4次/d)，精神行為和嗜睡症狀略有好轉。

        2014年11月17日突發左側肢體偏癱，疼痛刺激無躲避，言語更加含糊不清，伴尿失禁。頭部CT顯示，右側額顳葉片狀低密度影。MRI檢査(2014年11月24日)顯示，FLAIR成像呈右側額葉、顳葉、島葉、枕葉和丘腦高信號，病灶多位於皮質和皮質下(圖1a)擴散加權成像(DWI)呈皮質類“花邊”樣高信號(圖1b)。MRA未見明顯異常。考慮缺血性卒中，加用阿司匹林100mg/d和阿托伐他汀(立普妥，20mg/d)口服，以及銀杏葉提取物注射液(金納多，70mg/d)靜脈滴注，左側肢體可自主活動，言語障礙略好轉，小便恢複正常。為進一步治療收入神經科。患者自患病以來，精神萎靡、食欲欠佳、體重下降5kg。

        既往史

        患者與妻子長期分居，否認冶遊史和外陰皰瘮史，其餘無特殊。吸煙30年，30支/d;無飲酒嗜好。個人史、家族史無特殊。

        入院後體格檢査

        患者體溫36.5℃，心率83次/min，呼吸18次/min，血壓100/82mmHg(1mmHg=0.133kPa)。神誌清楚，構音欠清晰，對答不切題，認知功能測試[簡易智能狀態檢査量表(MMSE)和蒙特利爾認知評價量表(MoCA)]不合作。頸部柔軟，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約為3mm，直接和間接對光反射靈敏。四肢可自主活動，可行走，腱反射對稱活躍，四肢肌力檢査欠合作(四肢自主活動提示肌力&4級)、肌張力正常，病理征未引出。其餘各項神經係統査體不合作。

       診斷與治療經過

        入院後完善各項檢查，血尿便常規、凝血試驗、酶聯免疫斑點試驗(ELISPOT)均正常。紅細胞沉降率(ESR)21mm/h(0~15mm/h)。臨床免疫學檢驗抗中性粒細胞胞質抗體(ANCA)和免疫球蛋白均呈陰性，抗核抗體(ANA)滴度為1：80(正常參考值為陰性)。頸部血管超聲顯示，左側頸內動脈分叉部粥樣硬化斑塊形成，鎖骨下動脈未見明顯異常。胸部CT提示肺氣腫。臨床診斷為神經梅毒;缺血性卒中。繼續抗血小板、調脂和抗癲癇治療，複査青黴素皮膚敏感性試驗陰性，予青黴素4x106U(6次/dx2周)和苄星青黴素2.40x106U(1次/周x1周)肌肉注射。治療2周後，症狀明顯好轉，認知功能測試合作(MMSE評分15分、MoCA評分8分)，仍反應遲鈍，偶有躁動，語言安撫可逐漸平靜。快速血漿反應素環狀卡片試驗滴度>1：32。複査MRI顯示病灶較前明顯減少(圖2)。腦電圖略改善，呈中度異常。遂出院，出院時體格檢査：神誌清楚，構音欠清晰，簡單問題可正確對答;腦膜刺激征陰性;腦神經檢査未見異常;左側肢體肌力5-級、右側5級，四肢肌張力正常，四肢腱反射活躍，病理征未引出。感覺和共濟檢査未見異常。出院後繼續肌肉注射苄星青黴素2.40x106U(1次凋x2周)。患者一般情況平穩，記憶力、理解力、計算力仍較差，但用餐、如廁無需他人幫助，可與家人簡單交流，未再出現攻擊行為、癲癇發作等症狀。

       臨床討論

       神經科主治醫師

        患者為中年男性，慢性病程1年，臨床主要表現為頭暈、進行性記憶力減退1年，癲癇發作和精神行為異常19天，突發左側偏癱伴尿失禁。抗生素治療有效。入院後査體不合作，神誌清楚，構音欠清晰，對答不切題;高級智能全麵下降;頸部柔軟，雙側瞳孔等大、等圓，直徑約3mm，直接和間接對光反射靈敏;四肢自主活動，腱反射對稱活躍，未引出病理征;可行走。實驗室檢査：血清和腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗均陽性，血清快速血漿反應素環狀卡片試驗滴度>1：32、腦脊液為1：4，腦脊液14-3-3蛋白陽性。外院腦電圖呈現廣泛異常，以右側大腦半球突出，可見周期性三相波。頭部CT顯示，右側額顳葉片狀低密度影。FLAIR成像顯示，右側額葉、顳葉、島葉、枕葉和丘腦高信號;DWI顯示皮質類“花邊”樣高信號。

        定位診斷：高級智能全麵下降，癲癇發作定位於大腦皮質;左側偏癱定位於右側皮質脊髓束;構音欠清晰、咽反射存在，考慮假性延髓麻痹可能，結合影像學，定位於右側額葉、顳葉、島葉和丘腦。

        定性診斷：患者為中年男性，臨床表現為頭暈、高級智能全麵下降、癲癇發作、左側偏癱，腰椎穿刺腦脊液檢査呈現淋巴細胞反應為主的炎症反應。首先考慮顱內感染：(1)神經梅毒。血清和腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗均呈陽性，血清快速血漿反應素環狀卡片試驗滴度>1：32、腦脊液為1：4，考慮神經梅毒。梅毒螺旋體感染中樞神經係統可出現腦脊液炎症反應，臨床表型包括無症狀性神經梅毒、間質型神經梅毒[腦(脊)膜梅毒、腦(脊)膜血管梅毒]、實質型神經梅毒(麻痹性癡呆、脊髓癆)和梅毒性樹膠腫，其中麻痹性癡呆表現為進行性智力下降，多伴精神行為異常、易激惹等，腦膜血管梅毒是梅毒螺旋體侵犯顱內中小動脈導致的急性缺血性卒中。神經梅毒可以一元論解釋該例患者所有臨床症狀，結合實驗室檢査結果，均符合2010年美國疾病預防控製中心(CDC)性傳播疾病治療指南，因此該例患者神經梅毒診斷明確。(2)Creutzfeldt-Jakob病(CJD)。該例患者以進行性智力下降為突出表現，腦脊液14-3-3蛋白陽性，DWI顯示皮質類“花邊”樣高信號，腦電圖提示周期性放電，需考慮Creutzfeldt-Jakob病。但該例患者病程較長，抗生素治療有效，為不支持點。(3)其他顱內感染，如結核性腦膜炎、病毒性腦炎等。結核性腦膜炎也可出現認知功能下降和腦脊液炎症性改變，但該例患者無低熱、盜汗等慢性消耗症狀，胸部CT、酶聯免疫斑點試驗可資鑒別。該例患者病程1年餘，病史相對較長，呈進行性加重，腦脊液葡萄糖和氯化物均明顯下降，不支持病毒感染。其次考慮中樞神經係統非感染性疾病：(1)自身免疫性腦炎。該例患者病程較長，抗生素治療有效，血清和腦脊液N-甲基-D-天冬氨酸和電壓門控性鉀離子通道均呈陰性，為不支持點。(2)血管病。該例患者右側大腦半球前循環和後循環均受累，但MRA未見明顯異常，為不支持點。因此，製定治療原則為：(1)繼續目前的抗感染、抗血小板、調脂和營養神經治療。(2)再次行青黴素皮膚敏感性試驗，若為陰性，予正規的抗神經梅毒治療。

       神經科教授

        結合該例患者臨床表現和實驗室結果，神經梅毒的診斷相對明確，其中以進行性智力下降為主要表現者以麻痹性癡呆常見。然而該例患者認知功能下降是否全部以神經梅毒解釋?腦脊液14-3-3蛋白陽性、腦電圖呈現三相波、DWI呈皮質類“花邊”樣表現，均提示另一種疾病一Creutzfeldt-Jakob病。因此，目前診斷的難點在於二者的鑒別診斷，均表現為智力迅速下降。麻痹性癡呆患者精神症狀更明顯，如人格改變、易激惹、幻覺等，而Creutzfeldt-Jakob病早期抑鬱症狀多見，常出現情緒低落，多伴典型肌陣攣表現。任何原因導致的神經細胞損傷均可出現腦脊液14-3-3蛋白陽性，不一定提示Creutzfeldt-Jakob病。結合臨床表現，Creutzfeldt-Jakob病不能解釋腦卒中樣發作。綜上所述，該例患者高級智能進行性全麵下降的原因考慮神經梅毒可能性大，予正規青黴素治療，若臨床症狀好轉，更加支持診斷。

        討論

        神經梅毒是一種可以引起神經組織和血管病變的慢性中樞神經係統疾病，可在初次感染後2~30年發病。約30%以上未經治療的梅毒患者最終進展為神經梅毒，可發生於梅毒螺旋體感染的任何時期。神經梅毒臨床表現多樣，包括無症狀性神經梅毒、間質型神經梅毒[腦(脊)膜梅毒、腦(脊)膜血管梅毒]、實質型神經梅毒(麻痹性癡呆、脊髓癆)和梅毒性樹膠腫。早期可無臨床症狀，或僅輕微頭痛(梅毒性腦膜炎多見)和腦卒中事件(腦膜血管梅毒)。其中，腦膜血管梅毒主要是梅毒性動脈炎，病程可從早期遷延至晚期。大腦中動脈、基底動脈和大腦前動脈易受侵犯。梅毒螺旋體主要通過粘多糖酶分解動脈管壁上的黏多糖而致管壁破壞。臨床表現根據受累血管不同而存在差異。

        該例患者左側肢體偏癱，頭部CT顯示右側額顳葉低密度影，係右側大腦中動脈供血區小血管受累。晚期主要表現為麻痹性癡呆和脊髓癆。5%~10%的梅毒螺旋體感染患者最終進展為麻痹性癡呆，潛伏期2~30年，但多於初次感染後0~15年發病，男性多於女性。麻痹性癡呆多以伴明顯性格改變的進行性癡呆為特征，脊髓癆主要累及脊髓後索，臨床表現為深感覺共濟失調和排尿障礙。阿-羅瞳孔和視神經萎縮也是晚期的常見表現。該例患者認知功能全麵下降，符合麻痹性癡呆表現，病程中出現腦卒中樣發作，也符合腦膜血管梅毒表現。腦膜血管梅毒發病高峰一般為梅毒螺旋體感染後4~7年，而麻痹性癡呆病程為數月至數年，這兩種臨床分型可重疊出現，既往已有類似報道。

        神經梅毒的診斷主要依靠實驗室結果，尤其是血清和腦脊液梅毒螺旋體明膠凝集試驗、快速血漿反應素環狀卡片試驗等項指標，腦脊液白細胞計數和蛋白定量在一定程度上反映炎症反應活躍度。臨床症狀和影像學表現多樣，缺乏特異性。腦膜血管梅毒引起的中小動脈形態改變，在CTA或MRA上表現為受累血管範圍較短的節段性狹窄，DSA呈現局部血管不規則狹窄、動脈節段性擴張或“臘腸”樣改變、小動脈瘤等，這些典型的影像學改變均可作為與動脈粥樣硬化性狹窄的鑒別診斷要點。Czarnowska-Cubala等研究顯示，神經梅毒的MRI表現可以包括腦萎縮、白質病變、皮質下梗死灶、腦水腫等，腦實質和腦膜強化較為常見，多累及中小動脈，最易受累的動脈是大腦中動脈和基底動脈分支。該例患者MRI表現為右側額葉、顳葉、島葉、枕葉和丘腦長T1、長T2信號，FLAIR成像高信號，DWI皮質類“花邊”樣改變，類似Creutzfeldt-Jakob病影像學表現，臨床十分少見。

        患者一旦發生麻痹性癡呆，則進展迅速，嚴重影響認知功能，若不及時治療，一般於3年內死亡。該例患者經過積極治療，臨床症狀明顯改善，影像學和腦電圖均有好轉，推測其臨床表現是神經功能代償與梅毒螺旋體所致腦損傷之間相互作用的結果，提示麻痹性癡呆早期治療則預後較好。我國多采用2010年美國疾病預防控製中心推薦的神經梅毒治療方案：水劑青黴素(180~240)x103U/d(6次/d或持續靜脈滴注)連續治療10~14天;或者普魯卡因青黴素2.40x106U/d肌肉注射，同時予丙磺舒2g/d(4次/d)口服，連續治療10~14天，經上述常規治療後繼續肌肉注射苄星青黴素2.40x106U(1次/周)，連續治療3周。