武劍教授

        顱內動脈狹窄(intracranial artery stenosis，ICAS)是造成缺血性腦梗死的一個重要原因，其在黃種人和黑人中的發生率較白人高。最近一項中國大規模多中心研究發現，46.6%中國急性缺血性腦卒中患者存在中度及以上ICAS，而一項基於社區的流行病學調查顯示，在未發生過卒中和短暫性腦缺血發作人群中13.6%存在無症狀性ICAS。對存在高血壓、糖尿病、血脂異常等危險因素的腦血管病高危人群進行篩查發現，無症狀性ICAS占20%~30%。雖然無症狀性ICAS患者卒中發生率低於症狀性患者，但無論哪種ICAS，其潛在卒中發作風險均給患者的心理和醫療資源造成極大負擔。SAMMPRIS研究提示，對於ICAS患者支架治療效果並不優於強化藥物治療。而2011年東亞四國症狀性ICAS預後研究顯示，盡管進行7個月雙重抗血小板治療，但複查磁共振成像(MRI)仍有17%患者出現新發病灶。

        可見ICAS卒中發生率及複發率較高，且當前治療手段尚不能理想控製其發生發展，故對其病因及診斷的研究顯得更為重要。

        ICAS的病因

        根據狹窄病灶性質不同，ICAS可分為動脈粥樣硬化性和非動脈粥樣硬化性，前者更常見。

        動脈粥樣硬化性ICAS

        過去認為顱內與顱外動脈狹窄的危險因素及發病機製相似，為動脈粥樣硬化累及不同部位血管所致。但隨著認識逐步深入，越來越多學者認為，顱內動脈粥樣硬化的病因和發病機製有其自身特點。

        危險因素不同人種顱內動脈粥樣硬化的發病率和危險因素不同，但即使同為亞洲人的研究，結果也不相同。最近我國一項研究顯示常見危險因素為異常脂代謝、高血壓、高同型半胱氨酸血症，且同時暴露於兩個及以上危險因素更易致顱內動脈粥樣硬化發生。也有研究發現血脂異常中的單個指標可能是ICAS的獨立危險因素。而一項韓國大樣本研究則發現危險因素為青年、女性及代謝綜合征。這些差異可能來源於地域及樣本量，也可能因缺少判斷病灶性質的影像學檢查，導致部分非動脈粥樣硬化性狹窄患者混雜其中。但目前多項研究都發現代謝綜合征與顱內動脈粥樣硬化具相關性。巴塞羅那無症狀性顱內動脈粥樣硬化研究不僅顯示其與糖尿病和代謝綜合征具相關性，還提出早期胰島素抵抗可能是無症狀患者發病機製中重要一環。一項基礎研究也證實了這種可能性：部分糖尿病患者因存在胰島素抵抗致血管內皮黏附因子1表達增加，炎性細胞浸潤，對顱內動脈粥樣硬化易感性增加。米(Donghua Mi)等還發現合並代謝綜合征的症狀性患者1年卒中複發率高於無代謝綜合征者，但因缺乏大樣本觀察性研究，還不能將其作為預測卒中複發的指標。

        發病機製研究多集中於其引起缺血性卒中的機製，而因動脈粥樣硬化發病過程複雜，且人的病灶取材較難，研究多來自於屍檢、體外培養和動物造模。有學者認為顱內動脈粥樣硬化具兩個特點：其一，常由膽固醇沉積及炎性反應造成，其二，血管內皮功能障礙促使血管硬化。榮(JungKH)等也認為血管內皮功能異常是造成顱內(血管內皮的衰老凋亡)及顱外動脈粥樣硬化(血管內皮激活而致斑塊不穩定)的重要發病機製。

        血管內皮障礙可能與血管內皮NO減少相關，非對稱性二甲基精氨酸作為一種內源性血管內皮抑製因子，與無症狀顱內動脈粥樣硬化的相關性已得到證實。而氧化應激亦可通過減少NO生成和增加NO降解促使血管內皮功能發生障礙，代謝綜合征患者可能正是由於氧化應激易感性增加而更易出現血管內皮功能障礙，進而發生顱內動脈粥樣硬化。此外，磷酸二酯酶抑製劑通過增強NO信號傳導通路的作用抑製血管內皮功能障礙發展，為其預防此類患者發生卒中的機製之一，間接驗證了顱內動脈粥樣硬化與血管內皮功能障礙間的相關性。

        有學者將顱內動脈粥樣硬化發病過程總結為慢性和急性病程，前者包括血管內皮功能障礙和動脈粥樣硬化斑塊形成，後者主要是血栓形成，這可能反映了其從發生、發展到引起急性卒中的疾病過程。目前其本身發病機製仍不清。

        非動脈粥樣硬化性ICAS

        中樞神經係統血管炎無明顯動脈粥樣硬化證據的青年女性ICAS患者，病因可能是中樞神經係統血管炎，尤其是有頭痛或伴自身免疫性疾病和血液炎性指標升高的患者更應注意這種可能。病理活檢主要呈淋巴細胞浸潤性炎症、肉芽腫性及壞死性血管炎表現。

        煙霧病為引起多條血管狹窄甚至閉塞的疾病，也是導致ICAS的原因。發病初期可能表現為ICAS，可為對稱或不對稱，多數研究認為其病因與基因相關，但近期我國研究發現甲狀腺疾病亦可導致其發生。我國西部開展的一項研究發現，在合並自身免疫性疾病的患者中煙霧病發病率更高。國外研究也曾發現這種現象，但目前對其發病機製認識尚未統一。

        血管肌纖維發育不良也可累及腦血管，一般多累及顱外動脈，僅有少數兒童患者累及顱內動脈。

        ICAS的診斷

        影像學診斷

        ICAS診斷主要依靠影像學，包括經顱多普勒超聲(TCD)、CT血管造影(CTA)、磁共振血管造影(MRA)及數字減影血管造影(DSA)等。

        SONIA研究發現，TCD和MRA雖然無創且陰性預測值較高，但陽性預測值較低，推薦用於篩查ICAS;後續研究發現，CTA對ICAS的診斷陽性預測值雖高於前兩者，但對部分患者仍不能替代DSA，故DSA仍為診斷ICAS的金標準。上述影像學檢查僅對顱內動脈管腔成像，雖可評價管徑大小，但無法判斷狹窄性質，故在病因學診斷上有一定缺陷。

        高分辨MRI是顱內動脈管壁成像技術，可判斷狹窄病灶性質，利於鑒別動脈粥樣硬化性狹窄和煙霧病。高(Gao)等對合並顱內動脈粥樣硬化的急性腦卒中患者行高分辨MRI掃描，將其細分為顱內大動脈粥樣硬化性閉塞、穿支動脈疾病及動脈到動脈栓塞3種類型，為腦梗死的病因學研究提供了新思路。對於無典型動脈粥樣硬化危險因素的青年患者，高分辨MRI對病因診斷意義更大。呂(Ryu)等對症狀性和無症狀性顱內動脈粥樣硬化性狹窄患者行高分辨MRI掃描，發現二者的影像學表現也存在差異：後者血管表現為負性重構，而前者為正性重構。同時，斑塊成像可分析斑塊的成分性質，並通過觀察纖維帽的完整性、有無斑塊內出血等評估斑塊穩定性。高分辨MRI不僅能鑒別不同病因的ICAS，還可對顱內動脈粥樣硬化不同臨床表現和不同卒中複發風險層麵進行區分。但目前其對已閉塞血管性質的判斷仍有缺陷。

        此外，僅評價狹窄程度和性質對於診斷仍不全麵，有學者提出應對顱內動脈粥樣硬化的程度進行判斷。因為ICAS導致缺血性卒中的發生和複發是個複雜的動態過程，不僅與狹窄程度相關，還與側支循環及血流動力學等多因素相關。目前可通過傳統血管造影、CTA及MRA評估側支循環情況，但效果及評價標準有待進一步研究。血流動力學方麵，雖然其與冠狀動脈狹窄的關係已被越來越多學者認可，但研究還較少。目前研究發現血流動力學變化對ICAS的影響不僅與狹窄部位血流速度和剪切力增高所致血小板活化、聚集及斑塊的不穩定相關，還與狹窄血管遠端血流動力學變化相關。與在冠心病中應用局部血流信號模擬來評價血流動力學狀態的原理類似，ICAS的血流動力學變化主要通過病變部位遠端與近端血流壓力比值來評價。雖然健康人的近端與遠端血管壓力梯度很小，但其遠端與近端血流壓力比值仍小於1。而存在ICAS的患者比值要小於正常人，且比值越小可能越能反映病變部位的血流動力學異常。中國香港一項研究發現，較低的遠端與近端血流壓力比值可能是預測重度ICAS患者卒中複發的預測因素。目前尚無對輕及中度ICAS患者血流動力學狀態與預後關係的研究。也有學者提出腦梗死急性期複查MRA有助於判斷腦梗死是否由顱內動脈粥樣硬化所致，但其敏感性和特異性較高分辨MRI低，僅可作為臨床參考，且須考慮患者的經濟情況及依從性。

        非影像學診斷

        ICAS血清學標誌物研究也取得一定進展。微小RNA在外周血中廣泛存在且相對穩定。近幾年研究者發現其具有作為腦血管病血清學標誌物的潛在可能。譚(Tan)等對缺血性卒中患者外周血行微小RNA譜檢測發現，不同TOAST分型患者存在微小RNA譜表達差異，從轉錄後水平揭示了不同病因腦血管病患者的差異。陳(Chen)等也發現，穩定性不同的斑塊所表達的微小RNA也不同，這在易於取材的頸動脈內膜斑塊中得到了驗證。但目前對微小RNA的研究還多限於基礎實驗和臨床觀察研究，仍未將其作為診斷方法用於ICAS診斷。

        其他血清學標誌物如白介素6、高敏C反應蛋白、甲狀腺自身抗體等均因研究結果不一致或缺乏大樣本研究而未用於臨床。

        ■結語

        目前對顱內動脈狹窄危險因素的研究尚未得到統一結論，其原因可能是以往研究未區分顱內動脈狹窄的各個亞型，而不同原因所致顱內動脈狹窄的危險因素各異。隨著高分辨MRI的發展，診斷顱內動脈狹窄不僅應判斷狹窄程度還應判斷狹窄性質，這不僅有利於指導後續治療，也有利於病因及危險因素的觀察研究。除了形態學成像外，血流動力學及側支循環的評價也將成為今後影像學診斷顱內動脈狹窄的一個新的目標和方向。而血清學標誌物因易受多種疾病的影響導致其特異性較低，在臨床試驗中重複性較差，因此距離臨床應用仍有一段較長的時間。

        (清華大學附屬北京清華長庚醫院 武劍 趙妍)