對於女性精神障礙患者而言，妊娠期及產後6個月常常麵臨著是否停藥的重大抉擇，尤其是長期使用第二代抗精神病藥(SGAs)治療精神分裂症或雙相障礙時。主流指南共識一般建議，針對此種情況須充分“權衡利弊”，但往往缺少具體分析。

一項3月14日在線發表於J Clin Psychiatry(影響因子 5.408)的綜述中，來自意大利的一組研究者通過回顧相關文獻，分析歸納了精神分裂症/雙相障礙自身與SGAs治療對於母親及其後代的種種影響。以下為主要內容：

疾病自身的風險

複發：停藥後風險很高

現有數據顯示，至少50%的妊娠期雙相障礙患者在中斷治療後出現症狀，複發風險為非妊娠患者的2倍，病情平穩至複發的間隔也更短。以鋰鹽為例，52%的妊娠期患者在停用鋰鹽後複發;妊娠期

“僥幸”未複發的患者中，70%在產後複發。另一項回顧性隊列研究顯示，妊娠期停藥複發的比例為71%，主要為抑鬱及混合發作(74%)，47%的患者於孕早期(最初三個月)即複發。

精神分裂症情況與之類似：停用經典抗精神病藥後，患者在3個月內複發的風險高達對照的13倍。針對SGAs的證據尚有限;現有證據顯示，停用SGAs後的複發風險同樣顯著升高。如有個案報告顯示，一名妊娠期女性在孕20周停用奧氮平，孕36周即因精神病發作入院。此類情況在臨床中並不鮮見。

基於現有信心，美國婦產科學會明確建議：由於停藥可能導致精神病複發，故不要在妊娠期停用抗精神病藥。

產科並發症：疾病自身即可升高風險

雙相障礙自身即可輕度升高孕產並發症的風險，包括早產(<37周)、新生兒低體重(<2,500g)、前置胎盤、產前出血、妊娠期糖尿病、慢性高血壓、先兆子癇等。此外，無論雙相障礙患者是否接受了治療，早產的風險均較對照升高：兩項研究中，早產等孕產期臨床狀況風險的升高具有統計學意義，調整比值比(aOR)在1.29-1.95之間。

研究顯示，雙相障礙女性的子女存在先天性畸形的風險更高(aOR=1.68)。值得注意的是，若母親的雙相障礙得到治療，子女發生畸形的風險則與母親未罹患雙相障礙者相仿。

精神分裂症存在類似情況：患者出現新生兒低體重(OR=3.6)、早產(aOR=1.75)的風險均顯著高於未患病者，而母親發生血栓栓塞性疾病、妊娠期高血壓的風險同樣高於對照。

新生兒：現有證據不一致

針對雙相障礙及精神分裂症患者發生死胎(孕齡>28周後死亡)、新生兒死亡(出生後28天死亡)及嬰兒死亡(出生後1年內死亡)的證據存在衝突。精神分裂症患者生育智力殘疾後代的風險顯著高於對照(OR=3.2)，但癲癇及驚厥的風險並不升高。

SGAs治療的風險

致畸性：現有證據提示安全性良好

麻省總醫院（MGH）開展的登記項目

既往已有多項研究針對SGAs的致畸性進行了探討，結果總體為陰性，即相比於未用藥，SGAs並不升高患者後代的畸形風險。如McKenna及其同事評估了151名妊娠期使用SGAs的女性(奧氮平60名，利培酮49名，喹硫平36名，氯氮平6名)，其後代發生重大畸形的風險並不高於匹配對照。瑞典一項研究中，使用第一代抗精神病藥(FGAs)者的子女發生重大畸形的風險升高，但SGAs無此現象。結果同樣為陰性。具體藥物方麵：

▲既往曾有研究將氯氮平與後代畸形聯係在一起，但證據幾乎全部來自低質量研究。

▲ 相比於其他抗精神病藥，奧氮平穿越胎盤的劑量最高;即便如此，目前尚未發現奧氮平導致重大先天性畸形的證據。大規模回顧性研究顯示，使用奧氮平者的子女發生先天性畸形的風險與一般人群相當(4.4% vs.3%–5%)。

▲ 與奧氮平形成鮮明對比的是，喹硫平穿越胎盤的劑量最低;然而，目前同樣未發現喹硫平升高重大先天性畸形風險的證據。

▲ 針對713次妊娠的前瞻性及回顧性研究顯示，利培酮並不升高後代畸形的風險;一例個案報告中，妊娠期使用利培酮長效針劑未對胎兒及後代造成不良後果。作為利培酮的活性代謝產物，帕利呱酮的證據尚有限。

▲ 針對87名用藥患者及172名對照的研究顯示，阿立呱唑並不升高畸形風險。尚無針對其他SGAs(如氨磺必利、舍吲哚、佐替平、魯拉西酮、阿塞那平)的報告。

產科並發症：可能升高，需加以關注

證據顯示，SGAs可升高產科並發症的總體風險。一項針對151名妊娠期女性的隊列研究顯示，使用SGAs(奧氮平、喹硫平、利培酮及氯氮平)者流產的比例高達24%，包括自發性流產及主觀出於醫療考慮的流產。一項綜述提示，奧氮平和喹硫平在SGAs中引發死胎或流產的風險最低;然而，上述兩種藥物同時是引發妊娠期糖尿病風險最高的藥物，可進一步升高其他孕產期並發症風險。

一般認為，此階段奧氮平、喹硫平及利培酮似乎優於利培酮、阿立呱唑及氨磺必利。針對其他產科並發症的證據尚不明確。

新生兒停藥綜合征方麵，SGAs的發生率為15%;鑒於多藥聯用的情況相當普遍，故難以厘清SGAs的獨立影響。美國FDA已發布安全警告，就新生兒異常肌肉運動及停藥綜合征的風險進行了提示。

對嬰幼兒發育的影響：現有證據提示安全

Peng等使用BSID-III評估了76名宮內曾暴露於SGAs的2月大嬰兒的發育情況，並將其與未暴露同齡兒進行了比較。結果顯示，前者在認知、運動、社交/情緒功能及適應行為方麵存在短期的發育延遲。近年來的一項前瞻性病例對照研究中，暴露於氯氮平相比於暴露於其他SGAs的嬰兒在發育方麵無顯著差異。

然而，6及12個月大時，暴露及非暴露組嬰兒在上述方麵即無顯著差異。此時，不同抗精神病藥對發育的影響同樣無顯著差異。

結論

基於上述文獻回顧，我們可以得到一些初步結論：

1. 若不加以治療，雙相障礙及精神分裂症患者在妊娠期及產後的複發風險很高。

2. 精神分裂症可同時升高母親與後代的產科並發症風險，而雙相障礙也可顯著升高後代相關的產科並發症風險。針對藥物治療效應的證據並不一致，但有研究顯示，相比於未經治療者，接受治療者的產科並發症風險更低。

3. 精神分裂症(而非雙相障礙)可能導致最差的產科轉歸，但這一結論來自沒有提供妊娠期藥物暴露數據的研究。

4. 無論是作為整體還是單獨分析，SGAs均不升高胎兒發生缺陷的風險;就發育而言，有關SGAs的現有數據也較為樂觀。

現有證據顯示，對於使用非典型抗精神病藥的雙相障礙及精神分裂症患者而言，妊娠期內維持藥物治療仍是相對明智而有利的選擇，但須采用最低有效劑量，同時須考慮到妊娠相關的生理變化因素。

文獻索引：Tosato S. et al. A Systematized Review of Atypical Antipsychotics in Pregnant Women: Balancing Between Risks of Untreated Illness and Risks of Drug-Related Adverse Effects. J Clin Psychiatry. 2017 Mar 14. doi: 10.4088/JCP.15r10483. [Epub ahead of print]