由於哺乳期的特殊性，哺乳期婦女發生甲狀腺功能亢進症時，抗甲狀腺藥物的選擇一直受到廣泛的關注。適當使用抗甲狀腺藥物來控製哺乳期母親的甲狀腺功能亢進(甲亢)對母親和嬰兒十分重要。但在臨床實踐中，一些陳舊的觀念和不統一的認識，一直困擾著臨床醫師。為更加規範地選擇哺乳期抗甲狀腺藥物，本文結合近年來循證醫學的成果，綜述哺乳期抗甲狀腺藥物的種類、藥物的有效性、安全性、種類、劑量選擇及給藥時機，為臨床醫師選擇藥物提供科學、規範的用藥參考。

1抗甲狀腺藥物的藥理學特性

        目前常用的抗甲狀腺藥物包括丙硫氧嘧啶(PTU)、甲巰咪唑(MMI)、卡比馬唑(CMZ)[1]，均屬於硫脲類，可抑製甲狀腺激素的合成，但是對於已經合成的甲狀腺激素無影響。主要通過抑製過氧化物酶，使濃集到甲狀腺內的碘離子(I-)不能氧化成活性碘，阻止酪氨酸的碘化以及碘化酪氨酸的縮合，從而抑製了甲狀腺素(T4)和三碘甲腺原氨酸(T3)的合成。本類藥物對碘的攝取、T4和T3的釋放無影響，也不能直接對抗甲狀腺激素。因此隻有等已經合成的激素被消除到一定程度後才能生效。一般用藥後需2～3周症狀開始減輕。同時此類藥物有輕度的免疫抑製作用，能輕度抑製免疫球蛋白的合成，使血液循環中甲狀腺刺激性免疫球蛋白的合成下降。這個特點對於哺乳期甲亢的母親正好適用，因為甲亢母親在妊娠期有一定的免疫抑製，在產後即被解除。

        PTU口服迅速吸收，血藥濃度在1小時達高峰，主要在肝髒代謝，半衰期為1～2小時，因此，一般需要分次服用。MMI血漿半衰期為4～6小時，因此，在非妊娠狀態，MMI在劑量較低時，可以一次服用，提高用藥依從性，但每天1次頓服給藥的方式，不推薦用於哺乳期婦女。PTU大約80%～90%與血漿白蛋白結合，而MMI和血漿蛋白幾乎不結合，且MMI脂溶性更強。除此之外，PTU在血清中比在乳汁中更容易電離。綜合上述兩種藥物的特點:即MMI有更長的半衰期，更弱的血漿蛋白結合率，更強的脂溶性，這些特點決定了MMI更容易從血清中進入乳汁中，從而更容易為嬰兒所攝取。有研究表明，PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10。基於此，人們多年來對於哺乳期母親甲亢的治療更傾向於用PTU。CMZ需在體內轉化為MMI才生效，且作用較慢，因此該藥在國內較少使用。

2抗甲狀腺藥物經乳汁的排泄

        研究表明，PTU進入乳汁的量極少，大約僅有口服量的0.025%進入乳汁，以這個數據計算，若母親口服PTU300mg/d，則嬰兒每天從乳汁中獲取的PTU的量為75μg。若嬰兒的體質量為4kg，攝入PTU的劑量相當於一個70kg成人攝入約1.31mg的PTU，而PTU的最低有效劑量為50mg/d，因此推斷，嬰兒從乳汁中吸收的PTU量是極其微量的，甲亢母親服用此劑量的PTU不會對嬰兒造成影響。由於PTU與MMI通過乳汁的比率為1∶10，按此數據計算，若母親服用MMI30mg/d，則嬰兒每天從乳液中攝入的MMI的量為75μg，相當於一個70kg的成人攝入1.31mg的MMI，由於MMI的最低有效劑量為5mg/d，由此推斷母親每天服用上述劑量的MMI對嬰兒也是安全的。Glatstein等報道，PTU通過乳汁的量是極其微量的，在血漿與乳汁的濃度之比為10∶1(與前麵大約僅有口服量的0.025%進入乳汁稍有不同)，如果一個母親服用了200mg/d的PTU，假如嬰兒每日需要乳汁150ml/kg，則嬰兒從乳汁中吸收的PTU的量則相當於校正體質量後成年人吸收原劑量的3%。對於MMI，血漿中與乳汁中的濃度之比為1∶1，若一位母親服用MMI40mg/d，嬰兒的哺乳量按150ml/kg來計算，則嬰兒從乳汁中吸收的MMI的量則相當於校正體質量後的成年人吸收原劑量的12%。由此可知，母親無論是服用PTU，還是MMI，嬰兒從乳汁中吸收的藥物劑量都是很少量的，這對於嬰兒的發育可能不會造成影響。

3抗甲狀腺藥物對母親和嬰兒的影響

        3.1抗甲狀腺藥物對母親的影響

        3.1.1抗甲狀腺藥物的不良反應

        母親服用MMI和PTU這兩種藥物都可能產生一定的不良反應，如肝損傷、白細胞減少和粒細胞缺乏、皮疹、胃腸道反應、抗中性粒細胞胞漿抗體相關性小血管炎、肌痛或肌酸激酶水平升高等。其中最嚴重的不良反應為致死性肝功能衰竭。一項大型隨機對照臨床研究顯示，給甲亢患者分別服用MMI30mg/d、PTU300mg/d、MMI15mg/d，總體不良反應為PTU300mg/d的最多(51.9%)，MMI15mg/d則最少，而MMI30mg/d約為30%，且PTU造成的氨基轉移酶(AST和ALT)升高的概率(26.9%)顯著高於MMI30mg/d(6.6%)，發生皮疹和胃腸道反應的概率基本相同。MMI15mg/d與MMI30mg/d相比，則發生不良反應的幾率更小，總不良反應的發生率大約是後者的一半，皮疹和胃腸道反應發生的機會是後者的三分之一，而肝毒性發生的概率則相同。由此推斷，對於MMI而言，皮疹和胃腸道反應的發生可能有劑量依賴性，而肝毒性則與劑量無關。但是對於控製甲亢的有效程度而言，則MMI30mg/d更有優勢，而PTU300mg/d和MMI15mg/d相似。因此，母親服用MMI30mg/d，具有較好的安全性並能兼顧有效性，為值得推薦的方案。

        3.1.2抗甲狀腺藥物相關性的致死性肝功能衰竭

        對於抗甲狀腺藥物造成的肝損傷備受人們的關注。大多文獻表明，MMI和PTU都會造成肝髒的損傷，最多見的是轉氨酶的升高。而PTU造成的致死性肝功能衰竭則常常更加嚴重，需要肝髒移植，給患者造成嚴重的後果。美國器官共享聯合網絡(UNOS)報道，從1990年至2007年，23例患者因PTU相關性肝功能衰竭而接受肝移植，其中成人16例，兒童7例。Cooper等和Rivkees等也報道了PTU相關性肝功能衰竭。至今為止，並沒有發現MMI相關性的致死性肝功能衰竭的報道。這也許是推薦妊娠期婦女和哺乳期婦女首選MMI作為抗甲狀腺藥物的一個重要原因。

        3.1.3抗甲狀腺藥物相關性的肝損傷的發病機製

        抗甲狀腺藥物誘導肝損傷的發病機製主要包括:活性代謝產物的形成、氧化應激誘導、細胞內靶目標的功能障礙以及免疫介導的細胞毒性。其中活性代謝產物的形成和免疫介導的細胞毒性顯得更為重要，尤其是在MMI誘導的肝髒損傷中。藥物的活性代謝產物可與不同的細胞內靶目標(如DNA)結合，誘導細胞死亡。其最基本的代謝途徑是通過肝髒的細胞色素P450係統。主要機製可能為活性代謝產物與細胞內大分子共價結合，對維持細胞內環境穩態作用的鈣離子造成幹擾，從而造成細胞損傷。在使用抗甲狀腺藥物治療的患者中發現自身抗體和細胞因子的存在。可能原因為一些活性代謝產物與細胞內不同的蛋白質共價結合，這些共價複合體被免疫細胞所識別，激活免疫係統，導致免疫因子的釋放，從而殺傷細胞，導致肝細胞死亡。

        3.2抗甲狀腺藥物對嬰兒的影響

        人們最擔心的是母親服用抗甲狀腺藥物後，若給嬰兒哺乳，會造成嬰兒甲狀腺功能異常，從而影響嬰兒的生長發育。Azizi報道，給35例哺乳期甲亢的母親服用MMI5～20mg/d，嬰兒血清中T4、T3和促甲狀腺激素(TSH)的濃度都在正常範圍。鑒於上述觀察研究樣本量不大，他擴大了樣本量至139例，服用MMI1年，仍未發現嬰兒甲狀腺功能的改變。但研究不確定是否由於MMI的劑量不大，不足以造成嬰兒甲狀腺功能的減退或者亢進。為了探索劑量與不良反應的關係，Azizi在隨後的研究中，增加了MMI的劑量，直至30mg/d，也未發現因此而造成嬰兒甲狀腺功能的異常，而且嬰兒的體格發育和智力發育也與同齡人無異。進一步分析發現，當母親表現為血清TSH濃度的上升時，嬰兒的T4、T3和TSH的濃度都在正常範圍。由此可見，母親使用MMI30mg/d，並不會影響嬰兒的甲狀腺功能，也不會造成其體格發育以及智力發育的遲緩。Momotani等研究發現，母親服用高劑量的PTU甚至達到750mg/d，也不會影響嬰兒的甲狀腺功能。此外還發現母親的PTU劑量或者遊離甲狀腺素的濃度與嬰兒的TSH的濃度並無相關性。以上的研究表明，哺乳期母親服用適當的抗甲狀腺藥物並不會造成嬰兒甲狀腺功能狀態的改變。這為妊娠期和哺乳期婦女抗甲狀腺藥物的選擇提供了有力的循證醫學證據。

4哺乳期甲亢母親的藥物推薦

        4.1藥物種類和劑量的選擇

        2011年美國指南推薦，無論在妊娠中晚期，還是哺乳期，因PTU更容易發生肝毒性，且後果往往較為嚴重，因此推薦MMI作為哺乳期母親的首選用藥。一般認為，MMI20～30mg/d是安全的。若使用較高的劑量，應該密切監測嬰兒和母親的甲狀腺功能。基於循證醫學證據，2012年《中國妊娠和產後甲狀腺疾病診治指南》給出了相似的推薦意見，MMI的劑量20～30mg/d，對於母親和嬰兒都是安全的。而PTU可作為二線藥物，劑量在300mg/d也是相當安全的。

        4.2服藥方法和時間

        由於MMI具有較長的半衰期，在劑量不是很大的情況下，對於非妊娠及哺乳狀態，推薦MMI1次給藥，可以達到有效的血藥濃度並且可以提高服藥的依從性。但在妊娠中晚期、哺乳期間，不推薦MMI1次給藥，這與抗甲狀腺藥物的血藥濃度高峰有關。分次給藥，可以兼顧母親抗甲亢的需求，也可以減少藥物峰值濃度對嬰兒的可能影響。關於服藥與哺乳的時間關係，推薦母親應該在哺乳完畢後立即服用抗甲狀腺藥物，之後至少間隔3～4小時進行下次哺乳。

        綜上所述，適當使用抗甲狀腺藥物來控製哺乳期母親的甲亢對母親和嬰兒都是安全的。結合近年來的研究結果、抗甲狀腺藥物的代謝特點、以及乳汁排泄特點，哺乳期甲亢母親應該首選MMI，劑量20～30mg/d，每天分次服用，且應該在哺乳完畢後立即服用抗甲狀腺藥物，之後至少間隔3～4小時進行下次哺乳。若對MMI存在過敏或者耐藥，則推薦PTU，劑量在300mg/d以內對嬰兒也是安全的。此外母親及嬰兒應該每隔4周檢測1次甲狀腺功能，以便及時發現異常，調整藥物。