2017年4月下旬,美國腫瘤綜合協作網(National ComprehensiveCancer Network,NCCN)公布了2017 NCCN《卵巢癌臨床實踐指南(第一版)》。新版指南諸多更新源於2017年3月中旬在美國NATIONAL HARBOR召開的美國婦科腫瘤協會(SGO)婦科腫瘤年會。會上報道的熱點內容在指南中均有體現,可以說,SGO年會是NCCN卵巢癌(包括輸卵管癌及原發性腹膜癌)指南更新的風向標。現對新版指南進行簡要解讀,為了避免本文可能存在的不正確理解,建議大家通過NCCN官網查閱指
版指南進行簡要解讀,為了避免本文可能存在的不正確理解,建議大家通過NCCN官網查閱指南原文對照閱讀。
1 、2017年指南(第一版)的主要更新
1.1 化療方法的更新
增加1個上皮癌一線靜脈化療方案:卡鉑AUC5+聚乙二醇脂質體多柔比星30mg/m2,每4周1次,共6療程。
增加了新輔助化療內容:(1)常用的靜脈方案均可以用於間歇性減瘤術(IDS)前的新輔助化療,也可以用於IDS後的輔助治療。(2)在IDS前使用包含貝伐單抗的方案必須慎重,因為可能會影響術後切口愈合。(3)新輔助化療和IDS後使用腹腔化療方案的數據很少。IDS後可用靜脈化療,也可選擇腹腔化療,除了可選擇GOG 172推薦的腹腔化療方案外,卡鉑也可以用於腹腔化療,方案如下:第1天:紫杉醇 135 mg/m2>3 h靜脈化療(IV),卡鉑AUC 6 腹腔注射;第8天,紫杉醇60 mg/m2 IP。(4)推薦至少6療程化療,包括IDS後至少3療程化療。
癌肉瘤(MMMT)、透明細胞癌、黏液性癌和交界性、低級別(G1)漿液性/子宮內膜癌樣癌均可以參照高級別漿液性癌的腹腔化療(IP)/IV方案。
複發後化療如患者對紫杉醇過敏,可考慮用白蛋白紫杉醇。
新增黏液性癌複發化療方案:(1)氟尿嘧啶(5-FU)/四氫葉酸/奧沙利鉑±貝伐單抗(2B類證據)。(2)卡培他濱+奧沙利鉑。
1.2 手術治療方法的更新
術前要評估患者血清蛋白和營養狀態。以前,ⅠB期因為是雙側卵巢均有腫瘤,沒有推薦保留生育功能。新版指南推薦ⅠB期也可以行切除雙側附件、保留無病變子宮的全麵分期手術。推測該推薦的考慮是保留子宮以備日後采用贈卵等輔助生殖技術。
1.3 新靶向藥物的使用
在本次SGO會議上,卵巢癌靶向治療的內容占了很大部分。三個主要針對BRCA1/2突變的PARP抑製劑奧拉帕尼、尼拉帕尼、雷卡帕尼是本次會議的熱點,也均已被FDA批準上市。奧拉帕尼在2016版指南中已有推薦,新版指南新增了尼拉帕尼和雷卡帕尼的推薦。
對於鉑敏感複發的患者,完成複發後的治療後,經過胸、腹、盆腔CT,MRI,PET-CT等影像學檢查評估為部分緩解或者完全緩解者,可以考慮尼拉帕尼(Niraparib)維持治療。該推薦是根據NOVA Niraparib維持治療Ⅲ期臨床研究。該研究結果顯示,不論患者是否存在BRCA1/2突變,使用尼拉帕尼均能使患者獲益,因此使用該藥無需進行基因檢測。
對於攜帶體係或胚係有害突變BRCA基因、已接受大於二線化療的晚期卵巢癌患者(鉑耐藥),可以使用雷卡帕尼(Rucaparib)。該推薦依據ARIEL2 Rucaparib治療初始鉑敏感複發高級別漿液性癌患者的Ⅱ期臨床研究。該研究顯示,雷卡帕尼對於胚係和體係BRCA突變的複發高級別漿液性卵巢癌,不論是鉑敏感還是鉑耐藥均有效,但對鉑敏感複發者效果最好。
1.4 其他更新
明確影像學檢查的部位和方法。不完全手術分期的交界性腫瘤,強調行胸、腹、盆腔增強CT檢查。
2、上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發性腹膜癌手術原則
2.1 總原則
(1)下腹正中直切口的開腹手術可用於全麵分期手術、初始減瘤術和間歇性減瘤術或二次減瘤術。(2)術中冰凍病理檢查有助於選擇手術方案。(3)在經選擇的患者,有經驗的手術醫生可以選擇腹腔鏡完成手術分期和減瘤術。(4)如果腹腔鏡減瘤術不理想,必須中轉開腹。(5)腹腔鏡有助於評估初治和複發患者能否達到最大程度減瘤術;如果經評估不能達到滿意的減瘤術,可以考慮新輔助化療。(6)推薦由婦科腫瘤醫生完成手術。
2.2 手術記錄
手術記錄必須包括以下內容:(1)描述減瘤術前盆腔,中腹部,上腹部原發疾病的範圍。(2)描述減瘤術後殘留病灶的數量。(3)描述完整或不完整切除,如果完整切除,記錄病灶的大小和數目。如果不完整切除,記錄是粟粒狀病灶還是小病灶。
2.3 初治浸潤性上皮性卵巢癌局限於卵巢或盆腔的手術步驟
(1)進入腹腔後,抽吸腹水或腹腔衝洗液行細胞學檢查。(2)對腹膜表麵進行全麵診視,可能潛在轉移的腹膜組織或粘連組織都要切除或病理活檢;如果沒有可疑病灶,則需進行腹膜隨機活檢並至少包括雙側盆腔、雙側結腸旁溝、膈下(也可使用細胞刮片進行膈下細胞學取樣和病理學檢查)。(3)切除子宮和雙附件,手術過程必須盡力完整切除腫瘤並避免腫瘤破裂。(4)需要保留生育功能的患者,在符合適應證的前提下可考慮行單側附件切除術或雙側附件切除術。(5)切除大網膜。(6)行主動脈旁淋巴結切除術時,需將位於下腔靜脈和腹主動脈表麵及兩側的淋巴脂肪組織全部切除,上界至少達到腸係膜下動脈水平,最好達到腎血管水平。(7)盆腔淋巴結切除術包括髂內外血管表麵和內側的淋巴脂肪組織、閉孔神經前方的閉孔窩淋巴脂肪組織,最好一起切除髂總血管周圍的淋巴脂肪組織。
2.4 初治浸潤性上皮性卵巢癌累及盆腔和上腹部的手術步驟
(1)腫瘤細胞減滅術力求使殘餘腫瘤病灶直徑<1 cm,最好切除所有肉眼可見病灶。(2)取腹水或腹腔衝洗液進行細胞學檢查,切除腫瘤累及的所有大網膜。(3)切除能夠切除的腫大或者可疑淋巴結。(4)盆腔外腫瘤病灶≤2 cm者(即ⅢB期)必須行雙側盆腔和主動脈旁淋巴結切除術。(5)為達滿意的減瘤術,可根據需要切除腸管、闌尾、脾髒、膽囊、部分肝髒、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管及剝除膈肌和其他腹膜。(6)部分上皮性卵巢癌或腹膜癌的患者經過減瘤術後殘餘小病灶,可以考慮在初次手術時放置腹腔化療導管以便術後進行腹腔化療。
2.5 侵襲性上皮性卵巢癌新輔助化療後間歇性減瘤術
與初次腫瘤細胞減滅術一致,間歇性減瘤術也必須盡力達到最大的減瘤效果,必須盡力切除腹部、盆腔和腹膜肉眼可見的病灶。
(1)因無法手術而接受≤4療程新輔助化療後反應良好或者疾病穩定的患者可以接受間歇性減瘤術。手術時機並沒有前瞻性評估證據,可以根據患者個體化因素而定。(2)必須探查所有腹膜表麵,任何可疑潛在轉移的腹膜表麵或粘連都必須選擇性的切除或活檢。(3)必須切除大網膜。(4)如果可能,可疑和(或)增大的淋巴結必須切除。初次診斷時有潛在轉移可能的淋巴結必須切除,即使無可疑或增大。(5)為達滿意的減瘤術,可根據需要切除腸管、闌尾、剝除膈肌、其他腹膜、脾髒、膽囊、部分肝髒、部分胃、部分膀胱、胰尾、輸尿管和(或)遠端胰腺。
2.6 針對BRCA/HBOC綜合征患者的降低患卵巢癌風險的附件切除術方案
(1)行腹腔鏡探查術。(2)探查上腹部、腸管表麵、大網膜、闌尾和盆腔器官。(3)對任何有異常的腹膜進行活檢。(4)抽取盆腔衝洗液進行細胞學檢查(50 mL生理鹽水灌注後立即送檢)。(5)行雙附件切除術,切除卵巢懸韌帶2 cm,完整切除輸卵管達宮角部,切除卵巢和輸卵管周圍所有的腹膜,特別是在輸卵管和(或)卵巢與盆壁之間粘連的腹膜。(6)使用無損傷器械處理輸卵管和卵巢,以防止細胞剝落。(7)使用取物袋將輸卵管和卵巢從盆腔取出。(8)卵巢和輸卵管必須進行分段取材病理檢查。(9)如發現有隱匿惡性疾病或確診輸卵管漿液性上皮內癌(STIC),轉診至婦科腫瘤專科醫師。(10)單純輸卵管切除的預防作用還沒有被證實。如果決定手術,整個輸卵管包括輸卵管傘端至進入子宮的部分須完整切除。另外,輸卵管切除和評估的方法必須如上實行。盡管行單純預防性輸卵管切除術,仍有發生卵巢癌的風險。在絕經前婦女,附件切除術可以降低患乳腺癌50%的風險。
2.7 特殊情況
2.7.1 保留生育功能手術
希望保留生育功能的極早期患者或者低風險惡性腫瘤(早期上皮性卵巢癌、低度惡性潛能腫瘤、生殖細胞腫瘤或惡性性索間質細胞瘤)可行保留生育功能手術,即行單側附件切除術或雙側附件切除術,保留子宮。但需進行全麵的手術分期以排除更晚期疾病,明確的兒童/青春期早期生殖細胞腫瘤可以不切除淋巴結。
2.7.2 黏液性腫瘤
原發惡性黏液性卵巢腫瘤並不常見。發現黏液性卵巢癌時必須對患者上下消化道進行全麵評估以排除消化道轉移癌。卵巢黏液性癌患者必須切除闌尾。
2.7.3 低度惡性潛能腫瘤(LMP)
淋巴結切除術可能提高分期,但並不影響總體生存率。大網膜切除和腹膜多點活檢可使近30%患者提高分期並可能影響預後。
2.7.4 二次減滅術適應證
初次化療結束後複發間隔時間大於6~12個月;病灶孤立可以完整切除;無腹水。鼓勵患者參加臨床試驗評估二次減瘤術是否能真正獲益。
2.7.5 輔助性姑息手術
對接受姑息治療的晚期卵巢癌患者,如有可能需要行以下輔助性手術:(1)腹腔穿刺術/留置腹膜透析導管。(2)胸腔穿刺術/胸膜融合術/胸腔鏡下留置胸腔導管。(3)放置輸尿管支架/腎造口術。(4)胃造口術/放置腸道支架/手術緩解腸梗阻。
3、化療原則和化療方案(卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌)
3.1 總原則
(1)鼓勵卵巢癌、輸卵管癌或腹膜癌患者在診斷和治療時都參與臨床試驗。(2)在任何初始治療之前,有生育要求需要行保留生育功能者必須轉診至合適的生殖專家,討論係統治療的目標。(3)開始化療前,確保患者的一般狀態和器官功能可耐受化療。(4)應密切觀察和隨訪化療患者,及時處理化療過程中出現的各種並發症。化療期間監測患者的血常規及生化指標。根據化療過程中出現的毒性反應和治療目標對化療方案及劑量進行調整。(5)化療結束後,需要對治療效果、後續治療及遠期並發症等進行評估。(6)部分NCCN 協作單位已開展化療藥物敏感試驗,為患者提供多種效果相仿的化療方案。NCCN專家組認為,由於缺乏有效的證據,仍不能根據這些檢測結果來改變現行的標準化療方案(3類證據)。不主張采用體外藥敏試驗方法來選擇化療藥物。美國臨床腫瘤協會同樣不建議在臨床試驗以外的情況下使用體外藥敏試驗。
3.2 初治卵巢癌、輸卵管癌及原發性腹膜癌的化療原則
(1)如果患者需要化療,須告知患者目前有多種化療方式可供選擇,包括靜脈化療、靜脈聯合腹腔化療以及其他處於臨床試驗階段的化療方案(包括不同劑量和給藥方案)。(2)選擇聯合靜脈和腹腔化療者,有必要告知患者:與單獨進行靜脈化療相比,聯合化療的毒性反應如骨髓抑製、腎髒毒性、腹痛、神經毒性、消化道毒性、代謝係統毒性和肝髒毒性的發生率和(或)嚴重程度會更明顯。(3)選擇順鉑腹腔化療和紫杉醇腹腔化療/靜脈化療的患者腎功能必須正常,對腹腔/靜脈化療方案的後續毒性有良好的耐受性,同時不能有在化療過程中會明顯惡化的內科疾病(如既往存在神經病變)。(4)患者每次使用順鉑前後都必須進行水化,通過足夠的靜脈補液來減少腎毒性。每一療程化療結束後,必須對患者進行仔細檢查以明確是否存在骨髓抑製、脫水、電解質紊亂、重要器官毒性反應(如肝髒和腎髒)和其他毒性反應。患者化療結束後常需在門診接受靜脈補液以防止或治療脫水。(5)在指南最後的討論章節中,附有原始參考文獻,可參照這些文獻來詳細了解化療的毒性反應、化療藥物的劑量、給藥方式、療程數和劑量調整方法。
3.3 複發性卵巢癌、輸卵管癌與腹膜癌的化療原則
必須告知患者以下內容:(1)臨床試驗的可行性,包括各種治療方法的風險和益處,這些利弊與患者先前接受化療方案的數目有關。(2)接受化療前有必要了解自身的一般狀況、重要器官的功能狀態和既往化療已導致的毒性反應。如有必要,應與患者討論姑息治療問題。因為對於部分患者來說,姑息治療也是一種治療手段。
如果患者既往使用過鉑類藥物,無論再次使用何種鉑類藥物,其骨髓毒性的發生率和嚴重程度都會增加。
如果患者已多次使用卡鉑和(或)順鉑,再次使用時發生致命性過敏反應的風險會增加。因此,有必要告知患者發生過敏反應的風險、症狀和體征;如果發生過敏反應,應由有處理過敏反應經驗的醫生進行治療,治療也應在有條件提供必要醫療設備的醫院進行。
醫生需要熟練掌握化療藥物的代謝方式(是否通過肝髒或腎髒進行代謝)並能確定患者適合使用某種藥物(如肝腎功能正常的患者可使用哪些藥物)。
醫生必須熟悉藥物不良反應的處理以及適當的減量。
醫生需要就所選擇的化療放療方案與患者及其家庭醫生進行討論,討論內容包括使用藥物和化療相關毒性反應。對患者進行宣教時,需要使患者了解如何預防和治療過敏反應及並發症、如何減輕化療不良反應的嚴重程度。
3.4 老年人(>65歲)和(或)有合並症者的化療
老年人和有合並症患者對指南推薦的聯合化療方案可能不能耐受。鉑類單藥方案可能比較適合這類患者。已經有計算公式預測其化療毒性。新版指南新增推薦低劑量周療聯合化療方案如下。
3.5 NCCN卵巢癌指南中相關的定義
3.5.1 輔助治療
手術後使用藥物、放療或其他形式的補充治療以降低腫瘤的複發,或治療腫瘤細胞減滅術後殘留的病灶,包括肉眼可見或鏡下的病灶。
3.5.2 新輔助治療
在手術前使用藥物、放療或其他形式的補充治療以降低腫瘤負荷,為手術做準備。
3.5.3 複發治療
在初始治療後臨床、生化指標或影像學證實複發,使用藥物、放療或其他形式補充治療複發疾病、控製症狀或延長壽命和(或)提高生活質量。
3.6 上皮癌(包括少見病理類型腫瘤)化療方案
3.6.1 IP/IV方案
第1天:紫杉醇 135 mg/m2 持續靜脈滴注>3 h或>24 h;第2天:順鉑 75~100 mg/m2 腹腔化療(紫杉醇後);第8天:紫杉醇 60 mg/m2 腹腔化療;每3周重複,共6療程(1類證據)。
3.6.2 靜脈化療方案
(1)紫杉醇 175 mg/m2靜脈滴注>3 h;卡鉑 AUC 5~6 靜脈滴注>1 h;每3周重複,共6療程(1類證據)。(2)劑量密集:紫杉醇 80mg/m2 靜脈滴注>1 h 第1、8、15天各1次;卡鉑 AUC 6 靜脈滴注>1 h;每3周重複,共6療程(1類證據)。(3)紫杉醇 60 mg/m2 靜脈滴注 1 h;卡鉑AUC 2 IV>30 min;每周1次共18周(1類證據);此方案主要適用於年老的患者及一般狀態不良者。(4)多西他賽 60~75 mg/m2 靜脈滴注>1 h;卡鉑:AUC 5~6 靜脈滴注>1 h;每3周重複,共同6療程(1類證據)。(5)卡鉑 AUC 5;聚乙二醇脂質體多柔比星 30 mg/m2;每4周1次,共6療程。(6)ICON-7和GOG-218推薦的包括貝伐單抗方案:紫杉醇 175 mg/m2 靜脈滴注>3 h;卡鉑 AUC 5~6 靜脈滴注>1 h;貝伐單抗 7.5 g/kg靜脈滴注>30~90 min;每3周重複,共5~6療程,貝伐單抗繼續使用12個療程(2B類證據)。(7)紫杉醇 175mg/m2靜脈滴注>3 h;卡鉑 AUC 6 靜脈滴注>1 h;每3周重複,共6療程;第2療程第1天開始使用貝伐單抗15mg/kg,靜脈滴注>30~90 min,每3周1療程,總共22療程(2B類證據)。
3.7 少見病理類型腫瘤可選擇的化療方案
3.7.1 MMMT
以上3.6推薦的IP/IV方案:卡鉑/異環磷酰胺,順鉑/異環磷酰胺,紫杉醇/異環磷酰胺(2B類證據)。
3.7.2 黏液性癌
以上3.6推薦的IP/IV方案:5-FU/甲酰四氫葉酸/奧沙利鉑,卡培他濱/奧沙利鉑。
3.7.3 交界性上皮腫瘤和G1(低級別)漿液性/內膜樣癌
以上3.6推薦的IP/IV方案:內分泌治療[芳香化酶抑製(如阿那曲唑,來曲唑),醋酸亮丙瑞林,他莫昔芬](2B類證據)。
3.7.4 惡性生殖細胞腫瘤
BEP(博來黴素,依托泊苷,順鉑):博來黴素:30 U/周;依托泊苷:100mg/m2,共5 d;順鉑:20 mg/m2,共5 d。每21 d重複,低危患者用3療程(2B類證據),高危患者用4療程。依托泊苷/卡鉑:部分ⅠB~Ⅲ期已手術的無性細胞瘤患者,耐受差需要減少藥物毒性的可以用3療程依托泊苷/卡鉑:卡鉑:400 mg/m2,共1d;依托泊苷:120 mg/m2,共3 d;每4周重複,共3療程。
3.7.5 惡性性索間質腫瘤
BEP(2B類證據),紫杉醇、卡鉑(2B類證據)。
4、藥物反應的處理
化療藥物反應是常見的,有時甚至是致命的,醫生必須詳細了解化療藥物反應的臨床表現,熟悉化療反應的處理方法。指南詳細介紹了化療藥物反應的處理,包括概述、輸液反應和過敏反應3部分,限於篇幅,此處省略,有興趣讀者可參閱原文。
5、分期
新版指南采用FIGO2013卵巢癌、輸卵管癌和原發性腹膜癌的分期標準,我們撰寫的相關解讀已發表在《中國實用婦科與產科雜誌》2014年第1期。
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