28歲女性，因“皮膚紫紋、血壓升高伴宮內孕5個月餘”入院。經鑒別診斷，患者為庫欣綜合征腎上腺腺瘤合並妊娠。據悉，到2004年，通過查詢Cochrane圖書館(cochrane ibrary)和PubMed，全球隻報道庫欣綜合征合並妊娠136例。對於此病如何進行診斷?又該如何進行治療?

        【病例資料】

        患者女性，28歲。

        主訴：皮膚紫紋、血壓升高伴宮內孕5個月餘。

        現病史：患者於2年前(2004年)無誘因出現輸液部位皮膚明顯瘀斑。005年9月起發現下腹部出現紫紋，逐漸增多、增寬，乳房周圍及腋下亦出現少量紫紋。同年10月中旬因停經40天於外院行B型超聲檢查，示“宮內早孕”，無明顯妊娠反應。至11月自覺麵部變圓。12月外院常規查體時測血壓30/90mmHg(1mmHg=0.133kPa)，未處理;後漸出現活動後頭暈，產前檢查示血壓增高達150/100mmHg，此後活動後頭暈等症狀逐漸加重，並出現心慌、視物模糊，不伴麵色蒼白、大汗、瀕死感及意識障礙等，當時未測心率。於急診就診，測血壓180/100mmHg，B超示“宮內中孕”及“右腎上腺3.2cm×2.2cm占位”，為進一步診治入院。近1年自覺膚色變黑。發病以來，患者精神、食欲可，主食250g/d。目前夜尿2次/夜，大便1次/天。自述1年前開始體重增加迅速，最多4千克/月，但近來體重無明顯改變。自2003年睡眠常不佳，入睡困難且早醒。

        既往史：於2004年5月因“宮內早孕”行藥物流產(當時孕6周餘)，孕期未出現皮膚紫紋及臉形改變。否認糖皮質激素用藥史。無煙酒嗜好。26歲結婚，G2P0，月經13歲初潮，尚規律，35～40天一周期，經期3～6天，前次月經2005年9月8日，月經量少。否認類似疾病、糖尿病及遺傳病家族史。

        【體格檢查】

        一般情況：體溫：37.0℃，心率：90次/分，血壓：160/70mmHg，呼吸：25次/分，體重指數：23.2kg/m2。體形稍胖，雙鎖骨上窩可及脂肪墊。水牛背。雙肺呼吸音清。心界稍大，心率98次/分，律齊，未及異常心音及雜音。腹膨隆，腹壁靜脈輕度充盈，腹軟，無壓痛。雙足背動脈搏動可觸及。雙下肢輕度水腫。

        專科情況：四肢皮膚偏薄，幹燥，雙上臂靜脈穿刺處可及兩片3cm×3cm瘀斑。口周及雙頰大量小痤瘡，前胸散在分布較大痤瘡。雙腋下、乳周、腰腹部可見紫紋，下腹部紫紋呈寬大火焰狀。輕度滿月臉。

        【輔助檢查】

        實驗室檢查：

        血常規：正常。

        生化：K+：2.76mmol/L，Na+：142.0 mmol/L，Cl-：102.3mmol/L。

        尿 生 化：24小 時 尿K+：34.4mmol，Na+：167.0mmol，Cl-：153.9mmol，Ca2+：256.2mg，P：388.5mg;凝血I：血漿凝血酶原時間(PT)10.4秒，國際標準化比值(INR)0.85，血漿活化部分凝血活酶時間(APTT)16.5秒。

        垂體-腎上腺軸：24小時UFC：794μg;ACTH：<10pg/ml;大劑量地塞米鬆抑製試驗不被抑製。血F節律消失(表1)。性腺軸激素：β-HCG：15957.5mIU/ml;E2：6294.15pmol/L;T：4.7nmol/L;FSH：0.3mIU/mL。糖代謝：糖化血紅蛋白5.5%;口服葡萄糖試驗(100g糖)結果見表2。

        表1 不同時間血F水平

        表2 口服葡萄糖試驗結果

        影像學檢查：

        腹部B超：右腎上腺區約3.2cm大小、中等回聲包塊。盆腔B超：宮內中孕，活胎，各項生物參數與孕周相符。

        MRI：右側腎上腺區22.0mm×38.7mm異常信號灶，T1W及T2W呈稍高信號，所示雙腎未見異常信號，腹膜後未見腫大淋巴結。印象：右側腎上腺腺瘤可能，胰腺飽滿。

        【術前診斷】

        庫欣綜合征

        右腎上腺皮質腺瘤

        繼發性高血壓

        繼發性糖尿病

        宮內中孕

        【治療經過】

        完善各項檢查後於孕25周在全麻下行腹膜後腹腔鏡右腎上腺腫物切除術。患者取左側臥位，腋中線髂脊上2cm取約15mm切口，逐層進入腹膜後間隙並常規擴張腹膜後腔，置入10mm工作套管及腹腔鏡。再分別於腋前線、腋後線置入10mm和5mm工作套管各1根，作為操作通道。保持氣腹壓力為15mmHg。沿右腎背側向上顯露右側腎上腺。於腎上腺中部可見直徑約2cm球形腫物一個，包膜完整，周圍腺體明顯萎縮。將腫物完整切除。腫物切麵呈金黃色。整個手術用時45分鍾，術中估計出血量30ml，患者生命指征平穩，胎心監護顯示胎心平穩。術後24小時拔除引流管，患者排氣進食，術後第3天出院。術後病理示腎上腺皮質腺瘤。患者術後Cushing症狀、體征明顯緩解。血壓基本恢複正常，繼續胰島素控製血糖。2006年5月孕35+3周順產一正常男嬰，重1850g，Apgar評分8分。未見先天畸形及腎上腺皮質功能不全的表現。

        【討論內容】

        文獻綜述：Cushing綜合征(CS)亦稱皮質醇增多症，是由於腎上腺皮質分泌過量皮質醇引起的。高皮質醇血症，不僅直接影響女性卵巢功能，還可抑製下丘腦促性腺激素釋放激素的分泌，導致女性患者多數有月經紊亂和繼發閉經，極少有排卵，因而難以懷孕。到2004年，通過查詢Cochrane圖書館(cochrane ibrary)和PubMed，全球隻報道CS合並妊娠136例。國內尚未見報道。

        在CS病因學方麵，妊娠和非妊娠病例的表現有明顯的差異。在非妊娠女性S中腎上腺腺瘤隻占15%，而在妊娠CS中腎上腺腺瘤占40%～50%。Lindsay等對136例CS合並妊娠的研究中腎上腺腺瘤占41.2%(56例)，庫欣病占29.4%40例)，腎上腺皮質癌占8.8%(12例)，其他包括異位ACTH綜合征、非ACTH依賴性增生等占20.6%(28例)。本例患者的術後病理即為腎上腺皮質腺瘤。

        CS的典型臨床表現和體征也可以在正常妊娠時出現，因此在通過臨床表現和體征獲得診斷時會受到妊娠因素的幹擾。SaLlgado等認為當妊娠女性出現高血壓、皮膚瘀斑和肌肉萎縮三聯征時應該考慮到CS的診斷。本病例即有此三聯征，但不同時發生。

        正常妊娠狀態下血ACTH和皮質醇濃度以及尿遊離皮質醇都有升高，原因在於胎盤可以產生促腎上腺皮質激素釋放激素(CRH)和促腎上腺皮質激素(ACTH)刺激垂體。腎上腺軸分泌皮質醇以及妊娠時的高雌激素水平導致皮質醇結合蛋白濃度升高。這種非病理性的高皮質醇血症造成合並妊娠的CS在內分泌定性上存在一定的困難。

        目前認為24小時尿遊離皮質醇(UFC)測定是最好的篩選檢查，但結果判定時應考慮到懷孕的時間。Lindsay等認為懷孕6～9個月時，隻有當24小時UFC大於正常值上限3倍以上時才提示CS。對於地塞米鬆抑製試驗，CS合並妊娠的病例應采取何種抑製試驗，尚有爭論。與非合並妊娠CS一樣，單獨測定清晨血皮質醇濃度對診斷意義不大。由於正常妊娠時血皮質醇的晝夜節律仍然存在，因而血皮質醇的晝夜節律消失對診斷有意義。

        雖然有文獻報道合並妊娠的CS經保守治療後順產活嬰，但CS會導致母親發病率明顯升高，包括糖尿病、高血壓、心力衰竭以及先兆子癇等，並且由於母體所並發的疾病及高皮質醇對胎盤的影響都會導致胎兒發育遲緩甚至早產等。因此一旦妊娠婦女發現合並CS，應對CS及時治療，以保證母子安全。Pricolo等的總結顯示妊娠期間手術組的發病率明顯低於非手術組。鑒於妊娠早期胎兒尚未成熟，易受外用藥的幹擾。而妊娠晚期接受其他手術容易導致早產，因此手術的時機應選擇妊娠中期，即妊娠的第12～29周之間。

        腹膜後腹腔鏡手術由於手術時間短，對腹腔的幹擾小，出血少，已成為泌尿外科治療腎上腺疾病的標準術式。但手術過程中的二氧化碳(CO2)氣腹可能使孕婦血液中的動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)升高，從而對胎兒造成潛在的威脅。而且脹大的子宮可能對手術的操作造成一定的影響。但多篇文獻報道妊娠中期孕婦完成的腹腔鏡手術提示子宮對手術的幹擾較小，胎兒可良好地耐受腹腔鏡手術。

        結論：CS合並妊娠臨床少見，但會導致母子的發病率明顯增加。雖然診斷有一定的困難，但24小時尿遊離皮質醇測定仍是最好的篩選檢查。手術的時機應選擇妊娠的中期。孕婦和胎兒均可良好的耐受腹膜後腹腔鏡手術。

        【專家點評】

        診斷問題：

        1. CS的常見臨床表現和體征也可以在正常妊娠時出現，如體重增加，血壓升高，糖耐量異常，情緒不穩定等。

        2. 正常妊娠狀態下由於胎盤可以產生CRH和ACTH，導致血ACTH和皮質醇濃度以及尿遊離皮質醇都有升高，升高水平與庫欣綜合征有一定重疊。

        3. 正常妊娠狀態下小劑量地塞米鬆抑製試驗可不被抑製，出現假陽性。

        診斷要點：

        1. 出現體重迅速增加，滿月臉，水牛背，皮膚紫紋，肢體肌肉萎縮應考慮CS的診斷。

        2. 24小時UFC測定是最好的篩選檢查(大於正常值上限3倍以上時才提示CS)。

        3. 血皮質醇的晝夜節律消失對診斷有意義。

        4. 大劑量地塞米鬆抑製試驗可作出定位診斷。

        對於妊娠是否幹預，繼續妊娠或中止妊娠的考慮：

        庫欣綜合征對妊娠影響：①對母體影響：高血壓、高血糖、先兆子癇、子癇;②對胎兒影響：胎兒發育遲緩，早產，死產，但未發現嬰兒出現腎上腺皮質功能低下。

        繼續妊娠或中止妊娠的決定：如產前檢查未發現胎兒異常，母親病情穩定，可繼續妊娠，但出現胎兒發育遲緩，早產，死產機會增加，最終由家屬決定是否繼續妊娠。

        對於腎上腺腺瘤造成的高皮質醇血症的處理方式及時機：

        1. CS會導致母嬰的發病率明顯增加，應及時治療。

        2. 推薦手術切除腎上腺腺瘤。

        3. 手術時機：妊娠早期胎兒尚未成熟，易受外用藥的幹擾。而妊娠晚期接受其他手術容易導致早產，因此手術的時機應選擇妊娠的中期，即妊娠的第2周～第29周之間。

        4. 藥物治療一般隻用作臨時治療措施，一旦情況允許可行手術治療。

        5. 手術方式選擇：腹膜後腹腔鏡手術，優勢：創傷小，手術時間短，對腹腔的幹擾小，出血少。

        關於術後激素補充問題：

        多數文獻認為妊娠中施行手術，術後應常規補充激素