孕婦25歲，孕1產0。其配偶28歲，否認近親婚配，否認家族遺傳性疾病史。本次妊娠在本院進行規律產前檢查。孕12周+3，胎兒頸項透明層(nuchal translucency，NT)厚度為3.3 mm;孕12周+4及孕18周+3，本院行血清學篩查提示21-三體、18-三體和開放性神經管畸形(open neural tube defect，ONTD)均低風險。因NT增厚，建議於中孕期行羊膜腔穿刺、羊水細胞染色體核型分析。孕婦因擔心穿刺風險拒絕檢查。孕24周+2超聲提示“胎兒生長受限，側腦室增寬(14 mm)、後顱窩增寬(13 mm)、右側多囊性發育不良腎、左側雙腎盂”。孕婦於孕25周+1來本院產前診斷中心谘詢，由於已超出羊水細胞培養孕周，建議孕婦行臍靜脈穿刺術。術前簽署知情同意書。術中抽取臍靜脈血行細胞培養、G顯帶核型分析和單核苷酸多態性陣列分析(single nucleotide polymorphism array，SNP-array)檢查。同時，抽取夫妻雙方外周血行染色體核型分析。分析顯示，胎兒核型為47,XX,+mar(圖1)，其父核型正常，其母核型為46,XX,t(11;22)(q23;q11.2)(圖2)。胎兒臍靜脈血SNP-array結果顯示，在11q23.3q25存在18.2 Mb重複，在22q11.1q11.21存在3.4 Mb重複(見圖3~4)。結合胎兒核型、母親核型以及胎兒芯片結果分析，胎兒的額外標記染色體為+der(22)t(11;22)(q23.3;q11.21)。綜合影像學和遺傳學檢查結果，胎兒確診為Emanuel綜合征。經遺傳谘詢，孕婦於孕28周選擇終止妊娠，行引產術。引產兒為女性，體重1 450 g，身長28 cm，頭圍25 cm，外觀未見明顯異常。由於未能獲得孕婦及其家屬的知情同意，未能對引產兒做進一步檢查。

討論 t(11;22)(q23;q11)是一種複發性平衡易位，攜帶者發生頻率約為1/4 000~1/10 000[1]。研究表明，t(11;22)(q23;q11)攜帶者染色體斷裂點都位於一段具有一定長度的富含AT回文的重複序列中央，11號染色體上的AT富集回文重複序列(palindrome AT rich repeat，PATRR)11 的長度約為450 bp，22 號染色體上的 AT富集回文序列PATRR22，長度約為590 bp，2個回文序列可以各自通過DNA單鏈內堿基配對形成莖環形發卡或十字突出樣二級結構，並介導其間形成類似交互易位的序列重排[2]。染色體重排沒有打斷功能基因，因此攜帶者本身無臨床表型。但是攜帶者生育時，男性表現為不育，女性則表現為早孕期反複自然流產，甚至生育非平衡性染色體病患兒，受累患兒核型為47,XN,+der(22)t(11;22)。攜帶者的生殖細胞在減數分裂時，同源染色體發生聯會，2對易位同源染色體形成異常的四價體，並以不同組合方式分離。除以2∶2交互方式的分離可形成完全正常或與親代相同的平衡易位配子外，其他方式的分離都會生成含有不平衡染色體片段的配子。不平衡片段較大時，可造成配子死亡，生殖細胞活性數量減少;不平衡片段較小時，可與正常配子受精形成胚胎，但胚胎宮內存活受限，並可造成流產、胚胎停育或死胎。由於t(11;22)(q23;q11)的衍生22號染色體很小，易以3∶1分離方式和正常22號、11號染色體進入同一子代細胞，這種配子所含不平衡片段很小，與正常配子受精形成的胚胎可存活至出生[3]。推測本例即為此種方式的分離。

額外der(22)t(11;22)綜合征也稱Emanuel 綜合征，其在線人類孟德爾遺傳數據庫編號為609029。該病的發病率據報道為1/110 000[4]。目前本病僅報告了100餘例，攜帶者有10%以上的風險生育Emanuel綜合征患兒[5]。本病的主要臨床表現為智力低下、發育落後，先天多發畸形和特殊顱麵特征。其中，主要顱麵特征為小頭、耳畸形、齶裂或者高齶弓及小下頜，先天畸形主要包括心髒缺陷(常見房、室間隔缺損和動脈導管未閉)，腎髒異常(從完全腎缺如到不同程度發育不全)、男性生殖係統異常(隱睾、小陰莖)等，中樞神經係統異常主要包括 Dandy-Walker 畸形、胼胝體發育不全、腦室擴大和無嗅腦等[6-7]。本例孕婦於孕12周+3超聲示NT厚度3.3 mm，孕24周+2超聲提示胎兒存在中樞係統和泌尿係統畸形，包括側腦室增寬、後顱窩增寬，右側多囊性發育不良腎和左側雙腎盂等。經過染色體核型分析、SNP-array檢查以及父母核型驗證，確定胎兒攜帶額外衍生22號染色體，因此診斷為Emanuel綜合征。胎兒異常表型源於22q11.1q11.21和11q23.3q25的重複，這2個區域共包含在線人類孟德爾遺傳基因171個。由於涉及基因眾多，目前對於Emanuel綜合征的臨床表型與具體基因的相關性尚無定論。22q11.1q11.21區域與22q11.2微重複綜合征有大部分區域重合，而22q11.2微重複表型較輕，且有很多無表型的病例報道[8]。因此可以認為，Emanuel綜合征的臨床表型可能多與11q23-qter的重複相關。Klaassens等[9]曾報告了1例由於t(11;12)易位而導致11q部分三體的先天性膈疝病例。先天性膈疝也是Emanuel綜合征的常見表型，據此推測先天性膈疝可能與11q部分三體有一定的相關性。

在產前超聲提示異常的胎兒中，可以發現相當比例的染色體異常。其中，標記染色體常因太小且無法明確其來源，而難以谘詢。本病例中，320~400條帶顯帶水平發現胎兒攜帶額外標記染色體，但無法判斷來源。對胎兒父母的染色體核型分析發現，母親為t(11;22)攜帶者，結合胎兒臍帶血SNP-array的分析結果，確定標記染色體為der(22) t(11;22)，並綜合超聲異常表現，明確Emanuel綜合征的診斷。由本例認為，產前診斷中，常規核型分析發現染色體異常時，應對胎兒父母進行追溯，必要時結合SNP-array或熒光原位雜交等技術手段，使患者得到及時診斷，並降低再次生育缺陷兒的風險[10]。本病例經遺傳谘詢，孕婦及家屬要求終止妊娠，臨床醫生也建議其再次妊娠時仍需進行產前診斷。