黏連蛋白(cohesin)是一種結合染色體的多亞基腺苷三磷酸酶複合物。在加載到染色體上後，它會產生DNA環來調節染色體功能。有人提出黏連蛋白通過環擠壓來實現基因組組裝，然而缺乏直接的證據來支持這一點。

        在第一項新的研究中，奧地利維也納生物中心分子病理學研究所(IMP)主任Jan-Michael Peters及其團隊首次證實一種分子機器通過“環擠壓(loop extrusion)”主動地和有目的地折疊DNA，從而在間期細胞中實現了多種重要功能。這種針對DNA成環(DNA looping，即形成DNA環)過程提出的新見解改變了關於基因組如何在細胞內組裝的舊觀點。這一發現闡明了生命的基本機製，並解決了長達十年的科學爭端。相關研究結果發表在2019年12月13日的Science期刊上，論文標題為“DNA loop extrusion by human cohesin”。

        從進化論的古老性來看，DNA環形成的過程既不是隨機的也不是任意的。從細菌到人類，所有生物的細胞都具有這種功能。這種折疊機製的原始功能尚不清楚，我們可能永遠也找不出來，但是近年來發現了一些重要的功能。通過形成DNA環，DNA大分子上相隔較遠的區域變得非常接近並能夠相互作用。這種物理接觸在基因調控中起著重要作用，在基因調控中，稱為增強子的DNA片段影響哪些基因是活躍的。DNA環形成對於免疫細胞產生各種抗體的能力也是必不可少的。

        關於這些DNA環如何被保持在適當位置上的想法起源自IMP Peters實驗室前博士後研究員Kerstin Wendt的研究工作。2008年，她的研究結果已提示著蛋白複合物黏連蛋白完成了DNA環形成。10年前，IMP科學家Kim Nasmyth的實驗室鑒定出黏連蛋白是一種分子膠(molecular glue)，可在有絲分裂早期將姐妹染色單體保持在一起。黏連蛋白通常呈環狀結構(ring-shaped)，被認為像鉤環(carabiner)一樣夾在DNA上。

        長期以來，這種DNA折疊狀態一直被認為是一種靜態構型，黏連蛋白分子的作用非常類似於窗簾杆上的環，可滑動到DNA上而不與它結合。關於如何形成DNA環的想法來自包括麻省理工學院物理學家Leonid Mirny在內的幾位科學家。Mirny提出黏連蛋白最初會形成微小的DNA環，然後會逐漸變大，直到在這種“擠壓”過程中，黏連蛋白被確定這些環錨定位置的DNA的邊界阻止。然而，這種環擠壓假說與當時也已建立的DNA是靜態的和黏連蛋白在它的周圍形成被動環狀結構的觀點完全不同，因此許多生物學家對此表示懷疑。正是由於論文第一作者、Peters實驗室資深博士後研究員Iain Davidson和他的同事們的聰明才智和費時費力的實驗，這一爭議如今才得以解決。

        Peters團隊(包括Davidson)能夠在體外的一種簡化係統中重建黏連蛋白的功能。因此，Davidson能夠觀察到單個黏連蛋白分子如何將DNA的單個片段快速地擠壓成DNA環，就像Mirny和其他人所假定的那樣。他的發現影響深遠，並以多種方式改變了對基因組的整體認識：(1)基因組不是靜態的，而是高度動態的結構;(2)基因組DNA的折疊是一種受到主動調節的過程，它涉及通過擠壓讓DNA分子成環，並且許多DNA環在不斷運動;(3)這種DNA成環是由黏連蛋白介導的，因此黏連蛋白必須是一種分子馬達，類似於諸如肌球蛋白之類的其他馬達蛋白;(4)黏連蛋白分子在DNA周圍形成鉤環狀的環狀結構，而且還必須通過多個結合位點動態連接到DNA上，這樣才能夠折疊DNA;正如去年所發現的那樣，凝縮蛋白(condensin)也必須如此。

        Peters說，“這是一次真正的範式轉變。早期的觀察結果給了我們一些提示，但是Davidson領導的這項新的研究如今就證實這一點。在我的科學生涯中，很少有其他的發現像這個發現一樣意義深遠。”

        與有關基因組的其他基本發現---比如DNA半保留複製和DNA通過同源重組進行重排---一樣，這些發現有望很快成為教科書知識。對於IMP研究人員而言，下一個要解決的重要問題是黏連蛋白如何與DNA精確結合，然後它如何移動DNA以使得它折疊成DNA環，以及這個過程如何受到控製。他們已發現一種稱為NIPBL-MAU2的蛋白複合物，對於黏連蛋白的運動功能至關重要，而不僅僅是像以前認為的那樣，將黏連蛋白加載到DNA上。

        在第二項新的研究中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心和德克薩斯州大學奧斯汀分校的研究人員利用單分子成像揭示重組的人黏連蛋白-NIPBL複合物通過擠壓DNA環來壓縮裸露的和核小體結合的DNA。相關研究結果發表在2019年12月13日的Science期刊上，論文標題為“Human cohesin compacts DNA by loop extrusion”。論文通訊作者為德克薩斯大學西南醫學中心的Hongtao Yu博士和德克薩斯州大學奧斯汀分校的Ilya J. Finkelstein博士。

        黏連蛋白開展的這種DNA壓縮需要三磷酸腺苷(ATP)水解，並且對壓力敏感。這種壓縮過程以每秒0.5kb的平均速率處理數萬個堿基。黏連蛋白對雙鏈DNA的壓縮表明黏連蛋白二聚體雙向擠壓DNA環。這些結果表明黏連蛋白-NIPBL複合物是一種由ATP驅動的能夠進行DNA環擠壓的分子馬達。

        總之，這兩項新的研究表明與黏連蛋白調節姐妹染色單體黏連在一起的方式不同，這種蛋白在環擠壓過程中似乎不會在拓撲結構上捕獲DNA。這些結果為染色質組裝的環擠壓模型提供了直接證據，並表明基因組結構是高度動態變化的。