本期《病例問答》欄目由山西省太原市婦幼保健院李豔老師答：“無排卵性異常子宮出血有血栓病史如何治療??”。

        提問

        女，44歲，陰道不規則流血半月，伴頭暈乏力。患者3年來月經不規律，7～15/30～50天，量多，伴血塊。自服達英35治療，去年4月份發生右下肢深靜脈血栓，行手術取栓治療，並服用利伐沙班抗凝治療。末次月經2019-06-16日，持續至今已經半月餘，月經量多，伴血塊，並伴頭暈、乏力。體重指數26kg/m2，既往無特殊病史，不抽煙，無高血壓、糖尿病及腫瘤病史。婦科檢查未見明顯異常。B超提示：子宮內膜厚6mm，附件未見異常。性激素檢查：FSH 15.68mIU/ml，LH 8.92mIU/ml，T 1.57nmol/L，P 1.47nmol/L，E2 74.16pmol/L， PRL 180mIU/ml，血hCG在正常範圍，血紅蛋白：60g/L。給予輸血補血治療，血色素上升至91 g/L行診刮術，宮腔深約8mm。病檢回報：子宮內膜單純性增生。目前怎麼治療?米非司酮治療可行嗎?

        明玥太原市婦幼保健院李豔老師解答：

        一、絕經過渡期無排卵性異常子宮出血的治療

        診斷無排卵性異常子宮出血時，首先要排除妊娠和滋養細胞疾病，區分外陰、陰道、宮頸、泌尿道及肛門的出血，限定於子宮腔內，識別出血模式，按照PALM-COEIN係統進行鑒別診斷，排除其他病因後，可考慮為排卵障礙性AUB。其中無排卵性AUB缺乏月經周期、經期的規律，往往發生急性出血，需要立即治療。治療分兩步：第一步止血，第二步調整月經周期(長期管理)。當病人大出血或者淋漓出血數日，來到醫院時醫生在暫時排除器質性病變，考慮為無排卵所致後，首要任務為止血同時要把血色素恢複到正常，這就是第一步止血;當患者血止了，血色素恢複至正常後，由於很多疾病是去除不了病根的，所以這時要記住還有第二步調整月經周期，這是長期管理過程，兩步缺一不可。

        無排卵性異常子宮出血第一步止血有三種方法：性激素治療、刮宮、輔助治療。

        其中性激素治療有三種方法：①子宮內膜脫落法;②子宮內膜萎縮法;③複方短效口服避孕藥。

        1.性激素治療　性激素治療是根據血紅蛋白來製定方案的。對於血紅蛋白大於90g/L的患者，使用子宮內膜脫落法(使用孕激素)，孕激素可以使雌激素作用下持續增長的子宮內膜轉化為分泌期，並有對抗雌激素的作用。孕激素還可以促進子宮內膜間質細胞釋放鬆弛素及其他機製，使子宮內膜疏鬆水腫，當停用孕激素後，發生孕激素撤退性出血，子宮內膜能完整剝脫，內膜脫落快且全麵，則內膜修複的也快。據有關報道，一個非常有經驗的醫生刮宮後，仍然會遺留一部分內膜組織，而使用子宮內膜脫落法後，子宮內膜脫落非常完全，正因為非常完全，所以可能會導致Hb下降20～30g/L，故使用此方法時，血紅蛋白不能太低，否則會造成嚴重的貧血，所以說用藥前查血常規是很有必要的。急性出血時最好使用黃體酮注射液，因為肌注的黃體酮入血比較穩定，而口服的孕激素有肝首過效應，生物利用度低,血藥濃度不如肌注黃體酮穩定。

        給予肌注黃體酮注射液後，並不是不管了，此時需要在此期間觀察：在肌注黃體酮時出血是否減少或者停止，停藥後撤退性出血是否7天內就幹淨了，如果使用黃體酮期間，血量仍較多或用藥後撤退性出血超過10天，則需考慮子宮內膜病變，建議宮腔鏡下診刮。如果患者肌注黃體酮後血少了或者停止了，停藥後撤退性出血7天之內幹淨，待血幹淨後，做超聲觀察子宮內膜厚薄及是否均勻，形態是否規則。如果此時子宮內膜比較薄，則進入第二步調整月經周期。

        對於血紅蛋白比較低，一般情況比較差的絕經過渡期無排卵性異常子宮出血的患者，可以使用子宮內膜萎縮法，高效合成的孕激素可使子宮內膜萎縮，從而達到止血目的。

        在《2018年中國排卵障礙性異常子宮出血診治指南》中指出：不推薦大劑量(2～3片/d)短效避孕藥止血，因可能增加絕經過渡期患者的血栓發生風險。另外在《2018年國際PCOS循證指南》中：達英已經不做為PCOS 的一線用藥，首推低劑量雌激素COC(如20～30微克乙炔雌二醇或當量)。

        2.刮宮術　2014年我國異常子宮出血指南診刮標準：年齡大於45歲，長期不規則子宮出血，伴有子宮內膜癌的高危因素如高血壓、肥胖、糖尿病等，B超提示子宮內膜過度增厚、回聲不均勻且藥物治療效果不顯著的建議行診刮術。《2018年中國排卵障礙性異常子宮出血診治指南》：推薦將診刮或宮腔鏡檢查、子宮內膜病理檢查作為懷疑有子宮內膜病變患者首次止血的治療選擇;對於近期已行子宮內膜病理檢查、除外了惡性情況者不必反複刮宮。

        3.輔助治療　使用氨甲環酸、丙酸睾酮、糾正貧血等。

        第一步止血治療後，即進入第二步調整月經周期(長期管理)。如何調整月經周期呢?無排卵性異常子宮出血在排除了器質性病變後，屬於Ⅱ型排卵障礙。而Ⅱ型排卵障礙的患者(絕經過渡期排卵障礙多見於卵巢儲備功能降低;少見於部分甲狀腺、腎上腺疾病、高催乳素血症等疾病導致的排卵障礙)是由於沒有排卵，就沒有孕激素的產生，子宮內膜長期在單一雌激素作用下表現為不規則出血或子宮內膜病變。所以缺什麼補什麼，定期補充孕激素即可(其中高催乳素血症引起的排卵障礙需要使用多巴胺受體激動劑治療，而甲狀腺、腎上腺疾病導致的排卵障礙則需要糾正原發疾病)。

        為了方便大家理解，以下是我總結的絕經過渡期無排卵異常子宮出血第二步——調整月經周期時可以使用孕激素的種類：第一類是口服的孕激素：因為在調整月經周期時，使用的孕激素時間比較長，所以最好使用天然孕激素或接近天然的孕激素如：微粒化黃體酮、地屈孕酮。第二類是曼月樂環，它所含的為左炔諾孕酮，也是一種高效的孕激素，所以也可以治療無排卵性異常子宮出血，保護子宮內膜。

        二、孕激素與血栓的關係

        大家都知道與血栓相關的是雌激素，尤其是口服雌激素，但是某些孕激素也會增加血栓的風險。《2016年國際絕經學會絕經激素治療指南》指出：某些孕激素，如甲羥孕酮、非孕烷類衍生物(包括諾美孕酮、普美孕酮等)和連續聯合治療方案可導致口服MHT使用者的靜脈血栓風險升高。而微粒化黃體酮、孕烷類衍生物(包括地屈孕酮、氯地孕酮、美屈孕酮等)不增加靜脈血栓風險。故血栓風險小的孕激素可以選擇：微粒化黃體酮或地屈孕酮，也可宮腔內放置曼月樂(吸收入血很少劑量)。

        三、米非司酮的機理

        米非司酮是孕激素受體拮抗劑，其與孕激素受體結合的能力為孕激素的5倍，因而具有終止早孕，抗著床的作用。米非司酮用於治療子宮肌瘤已於2014年7月經過中國國家食品藥品監督管理局批準在國內上市。米非司酮治療子宮肌瘤的適應證為：子宮肌瘤較大且生長部位不利於手術者，術前應用米非司酮可以降低手術難度，同時可減少術中出血;還有一些絕經前不願意接受手術治療的月經過多的子宮肌瘤患者，可以使用米非司酮3個月，可顯著縮小肌瘤，減少月經量[1]。

        另外據有關研究，米非司酮對於異常子宮出血止血治療也有較好療效，但是因為其對抗孕激素，可能會導致子宮內膜增生，是否能長期用於無排卵型異常子宮出血尚有爭議，至今我們所參考的我國異常子宮出血的指南中，並未將米非司酮列入治療排卵障礙性異常子宮出血的藥物之中。

        四、分析病例

        患者44歲，1年前曾有血栓病史。目前口服利伐沙班抗凝治療，現陰道不規則流血半月，伴頭暈乏力，體重指數26kg/m2，既往無特殊病史，不抽煙，無高血壓、糖尿病及腫瘤病史。查體:血HCG在正常範圍，B超子宮內膜厚6mm，給予診刮術，宮腔深8cm，病檢回報：子宮內膜單純性增生，輸血後目前血紅蛋白：91g/L。

        1.醫生在第一步止血時選用了刮宮術，病檢：子宮內膜增生不伴不典型增生。這也表明患者為II型排卵障礙，子宮內膜長期在雌激素作用下，缺乏孕激素對抗，從而導致子宮內膜病變。雖然米非司酮可以導致閉經，但是其為孕激素受體拮抗劑，此患者本身就是因為缺乏孕激素所致子宮內膜病變，再使用米非司酮拮抗孕激素，可能會加重子宮內膜病變，況且在《2018年中國排卵障礙性異常子宮出血診治指南》中並沒有推薦使用米非司酮，所以不建議使用。目前患者第一步止血已經完成，需要進入第二步：調整月經周期，結合患者有血栓史而且目前口服伐沙班抗凝治療，出血量多，綜合考慮可以宮腔內放置曼月樂，左炔諾孕酮子宮內膜局部濃度高，吸收入血很少，所以在很好控製出血，減少出血量、糾正子宮內膜病變的同時，血栓風險也相對較低，另外需要同時給予補血治療。

        2.因為患者體重指數26kg/m2肥胖，可能已經存在胰島素抵抗甚至糖耐量異常，需要做相關檢查確診。而這些都是子宮內膜病變的高危因素，同樣也是發生血栓的高危因素。故患者還需要減肥、改善生活方式、控製體重、合理飲食、加強鍛煉並積極糾正代謝性疾病。