早發性卵巢功能不全(Premature ovarian insufficiency，POI)是導致女性不孕的主要原因。POI是一種異質性疾病，其分子病因尚不清楚。

        2023年2月2日，山東大學陳子江，秦瑩瑩，複旦大學金力及張鋒共同通訊在Nature Medicine在線發表題為“Landscape of pathogenic mutations in premature ovarian insufficiency”的研究論文，該研究為了確定與POI相關的遺傳變異，在1030例POI患者隊列中進行了全外顯子組測序。該研究在59個已知POI致病基因中檢測到195個致病/可能致病變異，占193例(18.7%)。將POI隊列與5000名無POI的對照隊列進行比較的關聯分析發現了20個與POI相關的基因，這些基因具有明顯更高的功能喪失變異負擔。

        這20個新基因的功能注釋表明它們參與卵巢發育和功能，包括促性腺發生(LGR4和PRDM1)、減數分裂(CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4和STRA8)和卵泡發生和排卵(ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1和ZP3)。累計而言，已知POI致病基因和新型POI相關基因的致病和可能致病變異導致242例(23.5%)病例。進一步的基因型-表型相關分析表明，與繼發性閉經患者相比，原發性閉經患者的遺傳貢獻更高。總之，這項研究擴展了對POI背後的遺傳景觀的理解，並提出了有可能提高診斷性遺傳篩查效用的見解。

        以卵巢功能停止為特征的早發性卵巢功能不全(POI)影響了3.7%的40歲以下女性，並且仍然是女性不孕症的常見原因。POI的病因具有高度異質性，可由自發性遺傳缺陷引起，也可由自身免疫性疾病、感染或醫源性因素引起。然而，很大一部分POI病例是特發性的，有多條證據支持發病的遺傳基礎。因此，確定POI的分子基礎對於研究治療靶點(如體外激活)以及指導遺傳谘詢或懷孕計劃至關重要。

        選擇可能歸因於遺傳缺陷的特發性POI隊列的流程圖(圖源自Nature Medicine)

        高通量測序的最新進展極大地擴展了對POI發病機製的理解，目前約有90個基因與孤立性或綜合征性POI有關。然而，這些已知基因的變異隻占患者的一小部分，這表明POI具有很高的遺傳異質性。此外，以往研究中樣本量有限和控製不足，阻礙了建立統計上可靠的單基因關聯和鑒定新的致病基因。在這項研究中對POI患者進行了迄今為止最大規模的全外顯子組測序(WES)研究，並進行了病例對照分析，以係統地探索POI的遺傳格局。

        該研究為了確定與POI相關的遺傳變異，在1030例POI患者隊列中進行了全外顯子組測序。該研究在59個已知POI致病基因中檢測到195個致病/可能致病變異，占193例(18.7%)。將POI隊列與5000名無POI的對照隊列進行比較的關聯分析發現了20個與POI相關的基因，這些基因具有明顯更高的功能喪失變異負擔。

        已知POI基因中P/LP變異的概述(圖源自Nature Medicine)

        這20個新基因的功能注釋表明它們參與卵巢發育和功能，包括促性腺發生(LGR4和PRDM1)、減數分裂(CPEB1、KASH5、MCMDC2、MEIOSIN、NUP43、RFWD3、SHOC1、SLX4和STRA8)和卵泡發生和排卵(ALOX12、BMP6、H1-8、HMMR、HSD17B1、MST1R、PPM1B、ZAR1和ZP3)。累計而言，已知POI致病基因和新型POI相關基因的致病和可能致病變異導致242例(23.5%)病例。進一步的基因型-表型相關分析表明，與繼發性閉經患者相比，原發性閉經患者的遺傳貢獻更高。總之，這項研究擴展了對POI背後的遺傳景觀的理解，並提出了有可能提高診斷性遺傳篩查效用的見解。

        參考消息：

        https://www.nature.com/articles/s41591-022-02194-3