係統性紅斑狼瘡好發於育齡期女性，安全妊娠是風濕科醫生和狼瘡患者的“永恒”話題。

　　一、狼瘡患者備孕

　　狼瘡活動時懷孕強烈提示預後不良，理想的情況是，狼瘡婦女都應在疾病穩定期懷孕。然而，臨床上出現不少的意外妊娠，提示我們忽略了對所有年輕狼瘡女性應避孕的宣教。對疾病活動期的狼瘡女性，僅采用自然避孕（體外射精和推算安全期）或屏障避孕是不夠的。兩項大型隨機對照研究證實，口服避孕藥是安全的，不過，這些研究未納入嚴重活動期患者。抗磷脂抗體陽性的患者出現血栓風險高，應避免用含雌二醇的口服避孕藥。有些藥可幹擾口服避孕藥效果，如黴芬酸脂（馬替麥考酚酯，曉悉）就有這種幹擾作用。隻含孕酮的口服避孕藥有效，但需慎用，因長期服用（尤其是緩釋劑）可致骨密度降低。對多數狼瘡患者而言，使用宮內避孕裝置是可行的安全選擇。

　　二、孕前評估

　　孕前評估很重要。對有些狼瘡患者，懷孕給母親帶來的風險很高，需推遲或避孕。如果無禁忌，患者應在孕前接受谘詢、評估母親和胎兒風險及調整藥物，需要做全套自身抗體篩查，包括對胎兒有影響的抗磷脂抗體和抗SSA抗體。至少在孕前6個月內，使疾病控製到最佳狀態，並調整使用孕期可用的藥物，控製疾病到最佳狀態。同時，應評估甲狀腺功能，狼瘡合並甲狀腺功能減退與不良預後相關。

　　如下情形不建議狼瘡患者懷孕：1.懷孕禁忌：（1）嚴重肺動脈高壓，肺動脈收縮壓大於50mmHg；（2）嚴重限製性肺病，用力肺活量<1L，（3）進展期腎功能不全，血肌酐大於2.8mg/dl。（4）嚴重心衰，（5）即使治療，仍有嚴重先兆子癇或HELLP綜合征（以溶血、肝酶升高和血小板減少為特點的妊娠期高血壓病嚴重並發症）。2.建議推遲懷孕：（1）最近6個月內有嚴重的疾病，（2）狼瘡性腎病活動期，（3）在最近6個月內發生過中風。

　　三、孕前指導

　　狼瘡患者懷孕是有高風險的，所有患者都應知道可能發生的風險，包括病情複發、妊娠並發症高發、產科不良後果增高和新生兒狼瘡。告知患者需處在最佳疾病控製狀態和孕期安全用藥。

　　四、孕期疾病活動

　　狼瘡孕婦患者最大的風險是病情惡化，據報道，複發率多為25%-65%。不同髒器對懷孕的反應不同，累及肌肉骨骼係統不常見，而腎髒和血液係統損害更常見，絕大部分狼瘡孕婦病情複發為輕中度，僅有小部分是大發作。孕前6個月病情處於活動期、狼瘡腎病史、停服抗瘧藥（羥氯喹）可增加了孕期複發機會。

　　五、妊娠並發症

　　與正常孕婦相比，狼瘡患者在孕初期更易發生並發症，一項一千六百七十萬產婦的大型研究顯示，狼瘡孕期出現母親死亡、先兆子癇、早產、血栓形成、感染和血液係統並發症的幾率成倍增加，但該結論需謹慎解釋，因未妊娠的狼瘡患者同樣有很高的並發症發病率和死亡率。還有研究發現，狼瘡女性更易變老，並發症更多。

　　16%-30%的狼瘡孕婦發生先兆子癇，是普通人的3~5倍，其易感因素包括高齡產婦、先兆子癇個人史或家族史、高血壓史、糖尿病史和肥胖，其風險因素包括狼瘡腎病史或活動性狼瘡、合並抗磷脂綜合征、低補體血症和血小板減少症。

　　六、產科結局

　　狼瘡孕婦患者的結局是流產率、早產、宮內胎兒生長遲緩和新生兒狼瘡發生率更高。然而，最近有報道，其流產率下降，活胎率達80-90%。病情活動和狼瘡腎炎增加了流產和其他不良後果的風險。蛋白尿、高血壓、血小板減少和抗磷脂抗體陽性是胎兒存活的危險因素。

　　胎兒早產及其帶來的係列疾病是狼瘡患者妊娠最常見問題，發生率大約占近一半。甲狀腺疾病也是狼瘡妊娠患者發生早產的一個原因。10-30%的狼瘡孕婦可出現宮內胎兒發育遲緩，小於懷孕月份。

　　七、新生兒狼瘡綜合征

　　新生兒狼瘡綜合征是一種被動的胎兒自身免疫病，發病來自母體的自身抗體如抗SSA和抗SSB抗體，絕大部分表現為皮疹、血液學表現和肝功不全，與母體進入胎兒循環中的抗體相平行。出生後6-8個月，隨著這些自身抗體的清除，新生兒症狀可緩解，但胎兒心髒傳導係統可受到母體抗體的長期損害，導致心髒並發症。

　　新生兒狼瘡綜合征的心髒表現包括心髒傳導異常、結構異常、心肌病和充血性心衰。然而，最常見的是先天性心髒傳導阻滯。先天性心髒傳導阻滯可致胎兒死亡率增高（據報道為15-30%），大部分的幸存胎兒需裝心髒起搏器。抗SSA抗體陽性的初產婦，有2%的胎兒發生先天性心髒傳導阻滯，如果孕婦第一胎發生了，則再次妊娠的發生率可增高到20%，其他危險因素包括母體抗體滴度高、甲狀腺激素低下和胎兒的基因多態性。

　　八、孕前用藥

　　孕前谘詢包括探討孕期如何用藥。遺憾的是，很多患者過度關注藥物毒性常導致重要治療的中斷，結果導致病情活動，後果嚴重。美國FDA對藥物毒性的分類並不實用，因其數據常來自動物實驗或過時了。盡管大部分的治療可能有害和列為禁忌，但仍有一些孕期可安全服用的藥物。

　　1.非甾類抗炎藥：孕6個月內是安全的，但有報道孕期的前3個月使用，有先天畸形的高風險，孕20周後用可導致胎兒腎功能不全，因此孕早期使用也要謹慎。孕32周後使用可發生胎兒動脈導管早閉，風險增高15倍，故要避免使用。COX-2抑製劑無太多數據，在孕期最好避免用。

　　2.激素：應限製在低劑量使用，高劑量可致孕婦高血糖、高血壓、先兆子癇和胎膜早破。然而，在病情活動期，可以短期衝擊治療。長期大量用激素的孕婦在分娩時也應增大劑量。反複用倍他米鬆和地塞米鬆，可能與小孩今後的神經心理發育不全有關，避免使用（治療心髒傳導阻滯除外），對於胎兒肺發育不全者，推薦用一個療程。

　　3.抗瘧藥羥氯喹：可降低疾病複發、先天性心髒傳導阻滯和新生兒狼瘡綜合征風險，推薦在整個孕期使用。

　　4.免疫抑製劑硫唑嘌呤、神經鈣調素抑製劑（環孢黴素和他克莫司）：已大量用於移植抗宿主反應。最近有報道，服用硫唑嘌呤者的後代可能有遲發性發育延遲，推薦劑量控製在2mg/kg/d以內，避免引起胎兒血細胞減少和免疫抑製，並向母親解釋孩子可能出現的晚期並發症。來氟米特可導致胎兒畸形，在孕前需停用2年，或經過藥物洗脫。最近有兩項隊列研究報道，意外服藥並未導致胎兒畸形，但仍不推薦。其他藥物如環磷酰胺、黴芬酸脂屬於孕期禁忌使用的，孕前至少停用3個月。關於生物製劑的資料如利妥昔單抗和貝利木單抗，孕期使用的資料很少，在孕前應停用。

　　5.降血壓藥：大部分降壓藥在孕期禁用或慎用。ACE-I和ARB類藥可致特殊的胎兒畸形——ACE-I胎兒病，且有新生兒低血壓、腎衰和死亡報道。β受體阻滯劑與胎兒生長遲緩和心動過緩有關。利尿劑可致胎兒容量減少，導致子宮胎盤灌注減少。因此，孕期高血壓用藥很有限，可使用的抗高血壓藥包括甲基多巴、拉貝洛爾、硝苯地平和肼苯噠嗪，要關注肼苯噠嗪引起的胎兒生長遲緩和子宮胎盤血流受損。

　　6.低劑量阿司匹林：作為抗血小板藥在孕期是安全的，但其他抗血小板藥的資料很有限。肝素不能通過胎盤，在孕期使用抗凝有效。低分子量肝素和肝素有著相同的有效性和安全性。低分子肝素因給藥方便、抗凝活性高及療效好等優點，取代了肝素的使用。避免用華法林，尤其是在孕期的前三個月，因有導致華法林胎兒綜合症風險。Xa因子抑製劑（如磺達甘癸鈉）的資料有限，但它不通過胎盤，對於不能耐受肝素的患者可選擇。

　　7.鈣的補充：應為常規，所有狼瘡孕婦都應推薦，尤其是用激素和肝素患者。維生素D不足與孕期糖尿病、先兆子癇和胎兒小於孕周的發病率更高有關，但孕期補充維生素D並不是明顯降低發生率。盡管指南不一，在高風險孕婦補充維生素D是最安全的做法。雙膦酸鹽在孕前的6-12個月要停藥，因動物研究顯示，可使母親和胎兒死亡率增加（實驗用藥劑量比臨床用藥高很多倍），有限的臨床數據未顯示母親和胎兒的任何副作用，但有關於胎兒低鈣血症和發育遲緩的報道，需要關注。

　　九、出生前的處理

　　狼瘡孕婦產前需要風濕科醫生和產科醫生的密切配合。監測需要更頻繁和詳細。

　　1、門診複診：每4-6周到風濕免疫科門診，如果病情活動，則增加頻率。產科門診頻率：從懷孕到孕20周，每個月複診，孕20~28周，每兩周複診，孕28周後，每周一次。

　　2、檢查項目：（1）化驗血常規、血尿酸、肌酐、尿素氮、電解質、肝功能、尿常規、尿蛋白/肌酐比、補體和雙鏈DNA抗體。（2）超聲：是否懷孕，孕16-20周確定胎兒有無異常，此後每4周監測胎兒成長。（3）孕26周起每周一次胎兒監測。

　　3、特殊監測：（1）抗SSA抗體陽性者：從孕16-26周起，每周查胎兒超聲心動圖，之後每兩周檢查一次，直到出生。（2）有先兆子癇風險者：孕20周時檢查子宮動脈多普勒，之後每4周檢查1次。從孕26周開始，每周查胎兒臍帶動脈多普勒血流速。（3）有胎兒生長遲緩者：通過超聲和胎兒檢測試驗，增加生長監測頻率。

　　十、抗磷脂綜合症孕婦

　　抗磷脂抗體陽性最相關的妊娠不良事件是流產。1/4到1/2的狼瘡患者有抗磷脂抗體，隻有部分患者發展成抗磷脂綜合征。抗磷脂綜合征的定義是有相隔12周檢測抗磷脂抗體均為陽性，並有血栓或不良妊娠臨床表現。然而，即使無臨床症狀的抗磷脂抗體陽性患者，不符合診斷標準，也有很高的流產率，且抗磷脂抗體使先兆子癇、胎盤功能不全、胎兒生長遲緩和早產風險增高。與其他抗磷脂抗體相比，狼瘡抗凝物對預測妊娠不良結局更有特異性。

　　最近報道，抗磷脂抗體陽性患者的活胎率增加至超過80%。針對不同的孕婦，處理措施有所不同。低劑量的阿司匹林推薦用於無症狀的持續性抗磷脂抗體陽性者（之前無不良妊娠史），對於複發性早期流產或1次或多次的晚期流產，但無全身血栓病史，稱為產科抗磷脂綜合征。阿司匹林聯合預防劑量的肝素可明顯減少流產的發生。低分子肝素與肝素有類似的功效，但要求孕期每天兩次全量給藥，低分子肝素在產前需過渡到普通肝素，肝素治療需持續到產後6周。之前有過全身血栓者，應在整個孕期給予足量治療劑量的肝素。一些患者對阿司匹林和肝素存在抵抗情緒，就會發生複發性流產，需要與孕婦及其家人商量。有報道稱，激素治療可增加妊娠成功率。有個案報道免疫球蛋白和血漿置換可能有益。

　　十一、抗SSA抗體陽性的孕婦

　　抗SSA抗體陽性孕婦最相關的不良妊娠是胎兒先天性房室傳導阻滯。妊娠18-24周最易發生先天性房室傳導阻滯，在這之前的早期治療常可避免這種不良後果。然而，心髒傳導阻滯進展很快，多次檢查為一度房室傳導阻滯就可診斷先天性房室傳導阻滯。很多檢查可幫助早期診斷，包括胎兒多普勒超聲心動圖、胎兒心動圖和經腹胎兒心電圖。

　　胎兒多普勒超聲心動圖仍是最常用的檢查方式。對於該類孕婦，妊娠16-26周，每周都需要監測，之後每兩周監測一次。如果發現早期的傳導障礙，例如P-R間期延長，應認為是異常信號。盡管一些早期的傳導阻滯是暫時的，先天性房室傳導阻滯的進展仍是不可預料的。如果P-R間期持續延長，應考慮預防性治療。有研究顯示，母親服氟化激素（地塞米鬆）對胎兒有利，然而，結論並不一致，且有胎兒發育遲緩和早產風險，需權衡利弊。對於已發生的先天性房室傳導阻滯，仍無滿意的治療。在一項研究中，經胎盤地塞米鬆和β-腎上腺素刺激劑治療，可能改善胎兒預後，但該研究未重複證實。羥氯喹對有危險的胎兒可減少新生兒狼瘡的心髒問題。

　　一次異常妊娠後，在後來的妊娠中，發生先天性房室傳導阻滯風險將成倍增加。在一項研究中發現，羥氯喹可減少了65%的風險。開放性研究證實，免疫球蛋白有效，但兩項大型隨機對照研究顯示無療效。總之，對於已發生的先天性房室傳導阻滯，目前無滿意的治療。

　　十二、妊娠後病情複發

　　識別狼瘡孕婦病情複發有難度，因孕婦很多生理改變與病情活動相重疊。一些常規的實驗室檢查也可能變得不可靠，正常妊娠可出現輕度貧血、甲狀腺功能異常、血沉增快及300mg/d的蛋白尿。正常孕婦補體增加10-50%，因此即使病情活動，仍可能在“正常”範圍，因此，要看補體變化趨勢，這比補體絕對值更有意義。孕期出現低或下降趨勢的補體與不良妊娠結局有關。雙鏈DNA在評估病情活動有幫助。

　　SLEDAI評分（狼瘡病情活動指數）有類似的局限性，因是從未懷孕人群中得出的，其研究中未考慮孕期的生理變化，當然有一些孕期特異性的疾病活動性評價，如SLEPDAI（狼瘡孕婦活動性評價指數）、LAI-P和BILAG2004-孕期指數，然而這些僅為研究所用。在實際生活中，實驗室指標結合臨床表現可能是評價疾病活動度的最佳工具。

　　孕期病情活動的治療取決於病情嚴重性和受累髒器，與未懷孕者的治療類似。然而，方案的選擇局限於安全藥物。盡可能降低激素劑量，短期大劑量衝擊療法是可以的。非甾類抗炎藥在孕期前6個月可用於較輕的症狀，然而要警惕最近報道的畸形發生。羥氯喹要貫穿孕期的始終，也可以用其他安全的免疫抑製劑包括硫唑嘌呤和神經鈣調素抑製劑（盡管最近有報道服硫唑嘌呤可能導致後代發育推遲，更多研究需進一步證實）。可以選擇免疫球蛋白和血漿置換，然而要注意液體超負荷及免疫球蛋白導致的血栓形成。

　　十三、狼瘡孕婦的先兆子癇

　　區分狼瘡孕婦的先兆子癇和狼瘡腎炎發作比較困難，因均可表現為進展性蛋白尿、腎功能惡化、高血壓和血栓形成，雖然已提出先兆子癇的多個診斷標準，但其敏感性和特異性都不高。子宮動脈波形異常與先兆子癇風險更高及胎兒不良預後有關，然而，缺乏標準化和有限的研究限製了其臨床應用價值。大量的生物學標記物如胎盤生長因子（PIGF）、血管生長因子（VEGF）、可溶性的fms樣絡氨酸激酶1（sFLT1）和可溶性內皮因子（sENG）可能是先兆子癇的預測因子和診斷工具，然而，敏感性仍很低，在SLE的患者中資料很有限。已提出聯合臨床特點、子宮動脈多普勒超聲、生物標記物水平檢測的預測模式，但其前景有待進一步證實。在有些情況下，區分狼瘡腎病還是先兆子癇非常困難，且二者可能共存。腎活檢可幫助區分，但有合並更多並發症的風險，限製了在後期妊娠患者的腎穿刺。有時，隻有胎兒分娩才可能給出唯一的明確答案。

　　十四、總結

　　狼瘡婦女懷孕存在高風險。盡管有很大的進展，但母親和胎兒高發病率和死亡率仍值得關注。妊娠中，病情可能活動，母親和胎兒的並發症可能增高。狼瘡孕期識別並治療疾病活動和先兆子癇有困難。流產（尤其是抗磷脂抗體陽性者）、早產、胎兒生長遲緩、新生兒狼瘡（包括先天性心髒傳導阻滯）增加仍未得到解決。成功的關鍵在於多學科的密切監測，早期發現母親和胎兒的健康風險因素，並給予正確的藥物治療。