婦科手術及放化療可能會導致卵巢功能的損傷，嚴重時可發生卵巢早衰。選擇恰當的術式，提高手術技巧，選擇合理的放射劑量和照射範圍，盡量選取毒性小的化療藥物，使用藥物預防或采用冷凍胚胎、卵巢組織及卵母細胞，有助於提高或保留年輕女性癌症患者的生育能力，預防醫源性卵巢早衰。

　　女性在40歲之前出現閉經和促性腺激素分泌過多導致的性腺機能減退，主要表現為更年期症狀（如潮熱、盜汗和陰道幹燥），不孕和骨質疏鬆。<40歲的女性發生率約為1%～2%，<30歲的女性發生率約為0.1%。POF的發生主要與遺傳變異、自身免疫性疾病、卵巢損傷、醫源性因素、傳染性病原體、毒素和環境因素有關。其中，醫源性因素主要包括手術，放療輻射以及化療藥物對卵巢的損傷，約占POF總體發生率的50%～70%。隨著醫療水平的發展，婦科良惡性疾病的術後病死率逐年降低，患者對於術後生存質量和生育能力等需求顯著增加。然而，手術及放化療在某些情形下可能導致卵巢功能發生不同程度的損害，甚至發生卵巢早衰。本文將就婦科手術、放療及化療與POF的發生進行詳細闡述。

　　1 婦科手術與卵巢早衰

　　常見的婦科術式包括卵巢切除術、卵巢腫物剝除術、卵巢打孔術、子宮切除術、輸卵管切除術等。不同術式及路徑，術中切除範圍、切除麵積甚至止血方式的不同，都將對卵巢功能和患者的術後生活質量產生不同的影響。

　　1.1 卵巢切除術

　　涉及卵巢組織切除的手術，因直接損傷卵巢組織，故可能導致卵巢功能減退，進而引發POF。過去認為切除一側卵巢，對側卵巢可以維持正常的內分泌功能。而近年來的研究表明，一側卵巢切除後，卵巢分泌激素的水平下降，垂體分泌FSH升高，對側卵巢發生POF或較早衰退的機會增加。故<40歲的患者，術中切除一側或部分卵巢，都可能導致卵巢功能減退，甚至造成POF，需充分告知患者這一情況，結合患者病情及個體需求謹慎抉擇。

　　1.2 卵巢腫物剝除手術

　　在行卵巢腫物剝除時，不同類型的腫物剝除後對卵巢功能的影響亦有不同，以巧克力囊腫（巧囊）剝除術對卵巢儲備功能影響最大。有報道14/26（54%）的巧囊壁上可見正常卵巢組織，而非巧囊（如畸胎瘤、囊腺瘤等）僅有1/16（6%）的囊壁上可見卵巢組織，主要是由於巧克力囊腫與周圍組織粘連較重，剝除過程中容易連帶較多的正常組織。雙側巧囊剝除相較於單側對卵巢儲備功能的影響更大，血清抗苗勒管激素（AMH）下降為63% vs. 25%。

　　腹腔鏡手術是公認的治療內異症的最佳方法。通過手術達到去除異位病灶、分離粘連、恢複盆腔器官正常的解剖及生理狀態，以促進生育並緩解疼痛。近年來，無論是婦科手術醫生還是生殖科醫生均十分關注巧克力囊腫剝除術對卵巢的形態與功能及生育力的影響。卵巢巧囊剝除時，由於囊腫壁周圍是含有卵母細胞的卵巢組織，剝除囊腫壁時不可避免會損傷周圍正常的卵巢組織，囊腫剝除術後卵巢體積縮小，排卵功能暫時性喪失，促排卵處理後患側卵巢取卵數減少。結合我們多年的臨床經驗，巧囊剝除術按順序可以分為粘連分離、囊腫剝除、妥善止血和預防粘連等四個步驟。出血不多時囊腫剝除後再止血，有明顯出血時可以一邊剝離一邊止血，以雙極點狀電凝為佳。也可采取縫合止血，較電凝止血對術後近期的卵巢功能影響小。

　　需要注意的是，巧克力囊腫多為雙側病變，囊腫壓迫卵巢組織本身就使得有正常分泌功能的卵巢組織減少。手術對卵巢又造成了進一步傷害，因此，雙側較大的巧克力囊腫剝除術後發生卵巢早衰容易理解。但是，根據我們的經驗剝除雙側卵巢多發性小巧克力囊腫時更要小心。此外，卵巢手術時損傷卵巢門處較大血管或髓質部血管，導致出血較多，而進行大範圍縫紮止血時，會導致卵巢皮質缺血壞死，影響術後卵巢功能。總之，雙側較大的巧克力囊腫、雙側卵巢多發性小巧克力囊腫、卵巢組織被過多切除和過度電燒灼均是導致術後發生POF的重要危險因素。複發性內異症再手術前需要綜合評估患者的卵巢功能，協助製定手術或輔助生殖技術助孕方案。

　　1.3 卵巢打孔術

　　卵巢打孔術（laparoscopic ovarian drilling，LOD）主要用於氯米芬（clomiphene citratre,CC）抵抗的無排卵性PCOS和無條件進行超聲監測的患者。其作用機製尚不清楚，可能是通過打孔使雄激素水平降低，影響LH及FSH的分泌，促進優勢卵泡發育。LOD與促性腺激素相比，CC抵抗的PCOS不孕患者治療後的排卵率、妊娠率和活產率並無明顯差異，同時減少了多胎的發生。LOD 若使用電功率過高或時間過長可能導致POF，臨床上也確實有個別患者LOD後發生POF。因此，手術時應注意控製電壓大小和打孔數目，LOD對卵巢功能的遠期影響需要做大樣本前瞻性研究來證實。

　　1.4 子宮切除術

　　子宮全切術因術中均需處理子宮動脈，影響卵巢的血液供應，加速卵巢功能衰竭，因此都有可能導致患者術後的卵巢功能降低，甚至造成POF。伴一側卵巢切除或是采取經陰道子宮切除的婦女，可能發生卵巢功能衰退。

　　1.5 子宮動脈栓塞術

　　子宮動脈栓塞術（uterineartery embolization，UAE）因其可以保留子宮、創傷小、效果明顯等優點在許多婦科良惡性疾病手術中廣泛應用，作為子宮切除術和子宮肌瘤剔除術及藥物治療的替代療法。UAE導致POF主要是由於栓塞劑通過子宮和卵巢動脈的吻合支進入卵巢血管，導致卵巢血供減少甚至功能衰竭。既往研究發現常規UAE時可能發生非目標性的卵巢動脈栓塞，進而影響卵巢功能。因此，年輕且有生育要求的婦女實施UAE 前，應充分告知其這一風險。但也有學者認為，無論短期觀察（3個月）還是長期跟蹤研究（60個月）均顯示UAE並不會加速育齡患者卵巢儲備功能的下降，故UAE對卵巢功能的影響還存在爭議。

　　1.6 輸卵管切除手術

　　輸卵管切除術是否影響卵巢功能存在爭議。既往研究顯示，卵巢漿液性腺癌可能起源於遠端輸卵管，故有些學者提議實施子宮切除術的同時切除輸卵管，從而降低卵巢癌發生的風險。然而，也有學者擔憂切除輸卵管後卵巢和輸卵管共享的血供被切斷，將導致卵巢功能下降和更年期提前。有研究表明，與輸卵管及子宮切除手術前相比，術後4～6周及6個月時，抗苗勒管激素、促性腺激素水平和卵巢大小無明顯差異，提示輸卵管切除術並不影響卵巢血供，對卵巢功能並無短中期影響。為謹慎起見，對不孕合並有輸卵管積水的患者若準備切除雙側輸卵管，為避免損傷輸卵管和卵巢共享的血管，有學者采取抽芯法即切開輸卵管表麵的漿膜，將輸卵管芯切除，如此對卵巢功能影響最小。輸卵管切除術對卵巢功能的長期影響，尚需前瞻性大樣本隨機對照研究證實。

　　1.7 婦科手術與卵巢早衰的預防

　　對於<40歲的良性卵巢腫瘤患者，應盡量選擇卵巢腫物剝除手術，而不是卵巢切除手術，術中盡量保留正常卵巢組織，避免損傷卵巢周圍的主要血供。

　　2 放化療與卵巢早衰

　　2.1 放療與卵巢早衰

　　盆腔放療作為婦科惡性腫瘤治療的有效輔助手段也可能導致POF。放射線可使卵巢竇卵泡喪失，間質纖維化及玻璃樣變，血管硬化和門細胞瀦留等。放療的效果與放射劑量，患者年齡以及照射治療範圍有關。研究發現，人類的卵母細胞對放射劑量非常敏感，<2 Gy的卵巢放射量足以破壞約50%的原始卵泡，而≥6 Gy的劑量可以導致幾乎所有大於40 歲的女性發生POF。同時，導致POF和不孕的放射劑量隨年齡的增加而遞減，這可能與患者年齡越小時，卵泡數量越多，卵巢血運越豐富，抵抗射線損害的能力就越強有關。

　　非腫瘤全身係統性疾病，如自身免疫性疾病和血液病有時需要化療或者放療及骨髓移植。這一係列治療引起POF的風險高達92%～100%。骨髓移植後出現卵巢功能損傷的程度與接受治療時的年齡和移植前的全身照射劑量有關。

　　2.2 化療與卵巢早衰

　　化療作為一種有效的治療手段，在育齡婦女滋養細胞腫瘤、卵巢癌、乳腺癌、白血病等的治療中廣泛應用。為獲得滿意的療效，化療的用藥劑量需達到最大有效和耐受劑量，因而化療藥物對卵巢的長期毒性作用不容忽視。目前，化療導致POF的確切機製尚不可知，但顆粒細胞和卵母細胞可能受到化療藥物的影響。治療個體的年齡，化療藥物的類型和劑量，治療中添加輔助放療是化療後卵巢功能不全的主要預測因素。

　　卵巢對細胞毒性藥物非常敏感，尤其是烷化劑類，容易導致卵巢包膜增厚，間質纖維化和性腺功能不良。影響卵巢功能的常用化療藥物有：環磷酰胺（cyclophosphamide)、苯丁酸氮芥（chlorambucil)、馬法蘭（melphalan)、白消安（busulfan)等，其中環磷酰胺對卵母細胞和顆粒細胞的危害最大，並呈劑量依賴性。

　　年輕患者由於卵巢內存在大量發育中的卵泡，易受化療藥物影響。但臨床觀察也顯示，年輕患者用藥後POF的發生率低於年齡較大者，這與卵泡數量相對較多有較大關係。化療後卵巢功能恢複的患者中有的雖然成功妊娠，但也存在流產、小於胎齡兒增加和活產率降低等問題。

　　2.3 放化療與卵巢早衰的預防

　　2.3.1 放療前卵巢移位

　　由於卵巢對放射線極為敏感，故放療導致的POF多不可逆。放療前卵巢組織異位移植是一種可行的卵巢保護方法，研究表明，在1次移植後3年患者血清FSH水平仍然低於10 U/L。

　　卵巢移位可以借助腹腔鏡輕鬆完成，通常將卵巢固定到前外側腹壁，肚臍上方3～5 cm處。應小心移動卵巢血管以確保卵巢的血液供應不受損傷。由於盆腔放射前接受卵巢移位的女性術後發生POF的風險仍有15%～40%，建議在進行卵巢移位的同時取大塊卵巢活檢組織進行冷凍保存。係統性回顧分析研究結果顯示，90%<40歲的女性在腹腔鏡卵巢移位後，卵巢功能得以保護。需注意的是，盆腔惡性腫瘤存在卵巢播散的可能，因此為避免播散風險，卵巢移位的適用人群應局限為<40歲的早期宮頸鱗癌。

　　2.3.2 藥物預防

　　促性腺激素釋放激素激動劑（GnRH agonists,GnRHa) 及他莫昔芬（tamoxifen，TAM） 目前，GnRHa 用於化療中生育力保護和POF 預防是否有效存在爭議。Meta 分析結果顯示，使用GnRHa可以顯著減少年輕惡性腫瘤患者化療後POF的風險,而盡管有證據表明絕經期前婦女化療聯合GnRHa治療在恢複月經和增加排卵等方麵有效，但妊娠率並無改善。後續研究表明，在接受環磷酰胺為主的化療的乳腺癌患者中，聯合使用GnRHa並無益處。而根據美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）2013的指南建議，腫瘤患者治療中使用GnRHa保護生育力的證據不足，尚須大規模前瞻性研究證實。

　　他莫昔芬作為一種選擇性雌激素受體調節劑，常用於乳腺癌等的化療預防和輔助治療。臨床上，TAM也被用於不孕患者的促排卵治療。近年來的研究表明，TAM可降低卵泡的丟失，提高化療雌鼠的生育能力。因而，TAM可能作為癌症治療的增效劑並發揮生育保護的功能，其作為人類癌症治療前後卵巢保護的常規用藥尚須進一步驗證。

　　2.4 放化療的生育功能保護

　　2.4.1 胚胎冷凍

　　直到2012年，胚胎冷凍仍是美國生殖醫學協會（American Society for Reproductive Medicine，ASRM）推薦的生育力保存的惟一方式。對於接受IVF治療的患者，玻璃化冷凍因更簡便、便宜，且具有較高的解凍成功率和移植成功率，而逐漸被越來越多的中心推廣使用。因此，若育齡女性在開始化療前有足夠的時間，並有可用的精子，胚胎移植應成為該類患者保存生育力的首選。

　　2.4.2 冷凍卵子

　　玻璃化冷凍在輔助生殖技術的應用使得新鮮卵母細胞的冷凍保存獲得與胚胎冷凍相似的凍存結局。若化療可以推遲，可以向腫瘤患者提議玻璃化冷凍卵子，並應告知患者，根據大多數中心的經驗，成功活產1個嬰兒可能需要大約20枚冷凍卵子。同時，先凍存卵巢組織再開始控製性促排卵以冷凍成熟卵子可以為年輕的腫瘤患者提供未來生育的可能性。

　　2.4.3 冷凍卵巢組織

　　卵巢組織冷凍是青春期前和不能推遲化療開始時間的患者保留生育力的惟一選擇。因卵巢儲備功能呈年齡依賴性，冷凍前需考慮患者的年齡。目前全球大多中心將冷凍保存時機的上限設在35歲，至於<18歲的腫瘤患者，由於達到生育潛能的年齡很難明確，目前尚無統一的指南和建議。究竟該凍存多少卵巢皮質是一個重要的問題。即將接受盆腔照射或全身照射，口服高劑量烷化劑或青春期前的患者應該實施一側卵巢切除並冷凍。至於普通成年人，全球多中心推薦凍存4～5個長約1cm，寬約4～5 mm，高約1.0～1.5 mm的卵巢樣本，至少在體內保留一側完整卵巢，以便後續的原位再植。目前已報導約30例冷凍卵巢組織原位再植後成功活產，而原始卵泡數目對於術後能否恢複卵巢功能意義重大。

　　2.4.4 人造卵巢

　　獲得成熟卵母細胞的另一個選擇是借助人造卵巢。分離始基卵泡並將它們轉移到支架上構建人造卵巢，可以杜絕惡性腫瘤細胞傳播的風險。人始基卵泡可在分離前後成功的冷凍保存，而不損害其在體外存活和生長的能力。

　　2.4.5 卵巢幹細胞

　　不少研究表明，從小鼠體內成熟的卵巢分離得到生殖幹細胞，在體外進行長期繁殖，再移植回小鼠卵巢後可產生具備完全受精能力的卵子。然而，盡管目前已成功從小鼠生殖幹細胞繁殖出活體後代，並從人體組織中培育出原始卵泡樣結構，批評和質疑仍然存在。反對者主要認為，體外衍生的卵母細胞可能會損害發育成為成熟卵母細胞所涉及的複雜基因印跡和表觀遺傳係統。因此，雖然我們可以從人卵巢獲得珍貴的生殖源性幹細胞，但其潛在的用途需要進一步研究。

　　綜上所述，手術和放化療對卵巢組織結構及功能的損害是肯定的。有卵巢手術史的患者，術前評估卵巢功能，術中保護卵巢組織及卵巢周圍血循環。選擇合理的放射劑量和照射範圍，盡量選取毒性較小的化療藥物。放化療前使用一些藥物幹預，或采用冷凍胚胎、卵巢組織及卵母細胞技術，以提高或保留年輕女性癌症患者化療後的生育能力。