近日，同濟大學附屬東方醫院及附屬同濟醫院的聯合研究團隊在國際著名學術期刊《自然·通訊》(Nature Communications)在線發表了題為“Dual functions of microRNA-17 in maintaining cartilage homeostasis and protection against osteoarthritis”的研究論文，發現了骨關節炎新的發病機製，報道了微小RNA-17(miR-17)通過抑製缺氧誘導因子HIF-1α和多種基質降解酶，發揮了維持關節軟骨生理性更新以及抑製骨關節炎軟骨破壞的雙重作用，確定了miR-17是骨關節炎診斷、預防和治療的重要靶點。

骨關節炎是最常見的滑膜關節退行性病變，致殘率高，嚴重影響老年人的生命質量。骨關節炎軟骨破壞涉及多種炎症因子和基質降解酶的異常激活，目前沒有一種藥物能同時靶向多個因子、改善關節軟骨的進行性破壞。並且，如何促進軟骨的修複再生亦是治療的難點。MMP13和ADAMTS5是導致軟骨降解最重要的兩個酶，研究者首先使用生物信息軟件預測microRNA-mRNA的作用靶點，篩選出了能同時抑製MMP13和ADAMTS5的若幹個微小RNA。其中的miR-17和miR-20a都屬於miR-17～92基因簇(可產生6種微小RNA)，軟骨形態發生蛋白GDF-5可誘導miR-17表達顯著上調。既往研究證實了miR-17～92基因簇(特別是miR-17)對人類和小鼠骨骼發育的關鍵作用，但是它們對成年後的關節軟骨穩態和骨關節炎發生發展的影響還未得到深入研究。

此項研究發現miR-17在表層和中層軟骨細胞中富集，在早期骨關節炎軟骨細胞中即表達減低，人類骨關節炎軟骨中miR-17表達下調與軟骨破壞具有相關性。軟骨細胞特異的miR-17～92缺失小鼠或者關節腔內注射miR-17拮抗劑的小鼠在膝骨關節炎模型中發生更嚴重且廣泛的關節軟骨破壞。關節腔內注射外源性的miR-17或者由GDF-5誘導的內源性miR-17上調均能有效減輕骨關節炎的嚴重程度，阻止關節軟骨破壞，miR-17治療骨關節炎的效果要優於同基因簇的其他微小RNA(圖1)。機製研究發現，miR-17結合到病理性分解基因3’-UTR的特異位點，能直接抑製MMP3、MMP13、ADAMTS5和NOS2的表達，具有多靶點的作用，因此miR-17對軟骨破壞具有強大而廣泛的抑製效果，同時闡明了骨關節炎關鍵基因GDF-5通過miR-17抑製軟骨分解代謝的機製。

研究團隊發現miR-17～92敲除小鼠的關節軟骨在無外界損傷下發生病變，表層軟骨細胞數量減少，軟骨基質水腫且疏鬆，但是不伴有病理性分解基因的上調。研究團隊為闡明軟骨自發性退變的機理，運用單細胞RNA測序技術並分析發現表層軟骨含有兩種細胞，其一分泌生理性分解酶(MMP2、MMP14等)，以維持軟骨組織更新;其二分泌潤滑素並呈現關節滑膜內層細胞特征，暗示了與滑膜組織的發育同源性。敲除miR-17～92軟骨細胞的合成表型和生理性分解因子的表達均顯著下調，關節腔內注射miR-17後能恢複合成和分解因子的穩態水平，維持軟骨組織的正常結構，進一步證明了miR-17的核心作用。研究人員對測序數據進行深入分析，發現了若幹膠原修飾酶在miR-17～92敲除軟骨細胞中表達升高，且這些酶受到HIF-1α蛋白的調控。研究者證實了miR-17～92敲除鼠關節軟骨組織中HIF-1α表達顯著增強，並通過一係列實驗闡明miR-17是軟骨細胞中HIF-1α的負向調控因子，miR-17直接靶向並限製HIF-1α的過度表達，以維持細胞正常的代謝水平和軟骨組織生理性穩態。此研究相關發明專利(一種抑製骨關節炎的microRNA及其應用)已於 2019年獲得授權。

附屬同濟醫院崔磊教授和附屬東方醫院孫毅教授為論文共同通訊作者，附屬東方醫院再生醫學研究所張昀助理研究員為論文第一作者。附屬東方醫院關節與骨病專科主任尹峰教授為此項研究提供了重要指導。該研究得到科技部重點研發計劃項目和國家自然科學基金等支持。