本網訊 （駐地記者 孫國根）複旦大學附屬華山醫院神經內科鬱金泰教授研究團隊，一項納入34萬餘人參與的大樣本隊列測序數據和關聯分析算法研究，成功揭示了人類蛋白質編碼遺傳變異對靜脈血栓栓塞症的影響，首次提出罕見變異與既往基因檢測中的常見變異對靜脈血栓栓塞症風險存在聯合作用，二者結合可進一步改善靜脈血栓栓塞症的遺傳評估。對罹患急性肺栓塞、深靜脈血栓的臨床常見急症患者，如結合遺傳信息能夠盡早評估其風險，可為早期抗凝治療提供指導性個體化用藥方案。該研究成果近日已發表在最新一期國際學術期刊《自然ꞏ通訊》（Nature Communications）雜誌上。

　　鬱金泰說：對於臨床常見的靜脈血栓栓塞症，明確其遺傳結構相當重要，這不僅有助於提高我們對相關生物學過程分子機製層麵的理解，同時也有望挖掘新的藥物靶點，在精準醫學模式下，發展個性化用藥方案。

　　據悉，靜脈血栓栓塞症是由遺傳與環境因素共同作用導致的多因素疾病，其中遺傳因素占40%以上，明確其遺傳結構以促進個體化治療方法尤為重要。但既往研究主要聚焦於次要等位基因頻率較高的常見變異上，缺乏對罕見變異的探索。與常見變異相比，對罕見蛋白質編碼變異的研究是重要的，因為它們雖然在人群中攜帶率較低，但往往顯示出更直接的生物學效應，有助於精確定位導致易栓的基因缺陷，為後續藥物開發探索靶點。

圖為罕見蛋白質編碼遺傳變異與常見變異對靜脈血栓栓塞症的聯合作用

　　於是，研究團隊利用14,723名靜脈血栓栓塞症病例和334,315名對照的全外顯子測序和臨床診斷數據，在基因的罕見負擔分析和基於單個位點的常見變異分析中，共發現了18個影響靜脈血栓栓塞症的基因，它們在凝血級聯和血小板激活通路中富集，其中有的編碼基因此前從未被發現，這些基因在國際（芬蘭數據庫）中得到了廣泛驗證。此外，研究團隊發現，所有基因在縱向前瞻性分析中均顯示可早期預測靜脈血栓栓塞症的發病風險。進一步分析發現，基於既往全基因組關聯研究的常見變異多基因風險評分，與罕見變異對靜脈血栓栓塞症風險存在相加交互作用，二者結合可進一步優化靜脈血栓栓塞症的遺傳評估。

　　據了解，該研究首次利用大樣本隊列明確了蛋白質編碼遺傳變異對靜脈血栓栓塞症的遺傳貢獻，有助於優化靜脈血栓栓塞患者的臨床風險分層、指導個體化用藥，患者的基因測序信息，對指導急性深靜脈血栓、肺栓塞患者個體化抗凝治療，輔助臨床醫生快速、安全達到藥物穩定劑量有重要意義。