既往，脊柱融合術須依靠自體骨移植，但當患者存在代謝異常或不利的局部條件時，傳統的骨移植技術常難以獲得滿意的臨床效果。因此，尋找骨移植的替代物成為解決上述問題的途徑。重組人骨形態發生蛋白（rhBMP）-2就此誕生。

　　2011年6月28日，北美脊柱學會（NASS）官方雜誌《脊柱雜誌》（Spine J）最新一期全部刊登rhBMP-2相關綜述、述評、臨床研究等文章，就rhBMP-2在脊柱融合術中應用的安全性進行了客觀、全麵、透明的討論。

　　該雜誌最新一期研究披露，由企業資助的13項研究，未發現一起rhBMP-2相關不良事件，這一結果與FDA數據不符

■ 研究簡介

　　美國斯坦福大學醫學院卡拉吉（Carragee）通過係統回顧由企業資助的既往已發表的13篇研究論著、FDA數據、隨訪研究資料等，比較了不同信息來源中rhBMP-2用於脊柱融合術的安全性與有效性。

　　結果顯示，在由企業資助的13篇論著中，共納入780例使用了rhBMP-2的患者，但未報告任何rhBMP-2相關不良反應事件[0%，在99%可信區間（CI）內，不良事件發生率＜0.5%]。在由企業資助的rhBMP-2用於後外側融合術和後外側植骨融合術研究中，所用研究設計可能存在不利於對照組的方法偏倚；研究中所報告的髂脊供區疼痛發生率也存在嚴重的設計偏倚。

　　根據FDA數據及隨訪資料，在脊柱融合術中，rhBMP-2相關不良事件發生範圍應在10%～50%之間；在使用rhBMP-2的頸椎前路融合的術後早期，不良事件發生風險增加40%，其中包括致死性事件。與對照相比，使用rhBMP-2的前路腰椎椎間融合術（ALIF）後的植入物移位、沉陷、感染、泌尿生殖係統事件及逆行射精發生率均較高。在後路腰椎椎間融合（PLIF）時使用rhBMP-2，則可能發生神經根炎、異位骨形成、骨溶解及較差的總體轉歸。在進行後外側融合術時，與使用rhBMP-2相關的不良事件風險等於或大於髂骨移植所致不良事件風險；15%～20%的患者會早期出現後背及腿部疼痛的不良事件；使用較大劑量的rhBMP-2亦與較高的新發惡性腫瘤風險相關。

圖rhBMP-2在脊柱融合中的應用部位解析

■ 同期述評

應將“不傷害患者”作為職業信仰的核心

　　美國斯坦福大學醫學院卡拉吉（Carragee）等

　　利益衝突與企業資助試驗的局限性 對讀者而言，了解骨生長因子的生物學特性和通過企業資助的臨床試驗對新技術進行評估的局限性非常重要。

　　針對此次rhBMP-2的問題，其主要缺陷在於，幾乎所有試驗的作者均在經濟上與rhBMP-2生產商存在關聯，每項研究的資助資金均超過了2600萬美元。

　　批評者們認為，在當前的“市場環境下”，一些臨床研究者由於很難抵禦巨大的經濟利益驅使而發表了有偏倚的研究結果。

　　正直的辯護與對科學公正性的威脅 在脊柱學界，有人會辯稱，我們都是誠實的專業人士，我們的公正性不容辯駁。但新聞界與公眾則會認為，企業給予的數百萬美元薪資足以使你不再客觀公正地進行評估，而做出更有利於資助人的舉動。

　　目前，美國醫學界內部也提出應支持懷疑論。他們指出，任何作者受到經濟資助的綜述或薈萃分析都值得質疑，因為這種經濟關係是導致研究偏倚的強危險因素。對文獻資料進行評估必須闡明其中的經濟關係。

　　期刊雜誌與述評 同行評議、係統綜述和以證據為基礎的臨床決議等整套概念已被認為“足以保證出版文獻的客觀公正性”。但這種“足以保證出版文獻的客觀公正性”的概念卻遭受了質疑。就rhBMP-2事件而言，作者均由企業資助的13篇文章全部經過了同行評議，但卻未報告任何1例與使用rhBMP-2相關的不良反應事件。

　　作為醫學專業人士，應將“不傷害患者”作為職業信仰的核心。發表有偏倚的和訛誤的研究是對患者有害的，帶著不可言喻的特殊利益進行醫學研究是對患者有害的，像經營商業一樣經營醫學出版刊物也是對患者有害的。

■ 專家點評

維護患者權益 保證藥物安全性

　　《新英格蘭醫學雜誌》編委 照日格圖

　　美國《脊柱雜誌》上發表的Carragee等的文獻綜述結果令人震驚。該雜誌刊登這篇綜述及相關評論文章，是為了保護參加臨床試驗和可能接受該產品治療的患者，以及今後可能參加臨床試驗和接受新藥或新療法治療的無數患者的權益、利益和健康，有重要的現實意義。這樣的作法，與國際醫學期刊編輯委員會（ICMJE）主張建立、並從2004年開始實行臨床試驗注冊製度的目的一致：使試驗方案、內容和過程等都具透明度，能接受有關方麵和公眾的檢查和監督。

　　也許有人會問：rhBMP-2的原企業資助臨床試驗的報告是有意隱瞞還是確實沒有看到副作用和不良事件？這樣的現象有無代表性？若有代表性，到什麼程度？要搞清這些問題，需要作大量深入細致的調查。參加臨床試驗的研究對象往往是按照比較嚴格的納入和排除標準選擇的，其身體狀況可能相對較好，而且若研究的樣本量不大，一些不太常見的不良反應出現的機會可能相對小。我們應當相信大多數醫藥企業是尊重臨床試驗參加者的權益和利益，尊重科學、尊重事實的。但也許有個別的例外。

　　Carragee等的綜述和述評都說明了ICMJE積極倡導和實行的公開作者利益衝突或利益關係的重要性和必要性。希望管理機構、醫藥企業和醫療專業人員共同努力，建立或健全臨床試驗的管理和監督機製，保護廣大患者的權益。

理性對待新生事物 謹慎對待臨床工作

　　北京協和醫院骨科 沈建雄

　　在脊柱融合技術方麵，我國應用較多的是自體骨移植、同種異體骨移植，及少數情況下的異種異體骨移植（小牛骨）。

　　由於價格較貴等原因，目前rhBMP-2在國內應用較少。雖然一些大醫院有所應用，但病例較少、隨訪時間短，很難發現像Carragee等在綜述中提到的各種不良反應。如研究中所說，國外早期用於腰椎的研究也很少發現rhBMP-2相關不良反應，隻是隨著獲準上市，超適應證應用增多，如應用至頸椎等部位導致一些危及生命的水腫等情況發生才引起對其安全性的關注。此後，再回顧前期研究結果時，才發現了使用rhBMP-2相關的滑脫、下陷等情況。

　　麵對新生事物，人們總是習慣在開始時對其滿懷希望，隻關注其優點而忽視其缺點，隨著時間的推移才開始關注其缺點，這是一個從感性至理性的回歸過程。對rhBMP-2亦是如此。

　　當然，那13篇由企業資助的研究本身在試驗設計、方法學上也存在一定問題，導致了研究結果的偏倚。但對待rhBMP-2仍應持客觀謹慎的態度，既承認其確實存在促進骨愈合的優點，又要認識到其作為異體蛋白可能導致炎症及排異反應，大劑量使用還可能導致癌症等不良事件，其對人體的長期影響還不清楚。因此，在應用rhBMP-2之前，要慎重思考、權衡利弊。