幽門螺杆菌(helicobacter pylori，Hp)感染率高，致病性強，根除Hp有其臨床意義。標準三聯療法(一種質子泵抑製劑+兩種抗生素)或是含鉍劑的三聯(膠體鉍+阿莫西林+咪唑類)、四聯療法(質子泵抑製劑+阿莫西林+甲硝唑+膠體鉍)都是目前公認的根除兒童Hp的方案。但由於Hp對抗生素耐藥率的逐年升高，根除率已明顯降低。近年來，益生菌在根除Hp治療中的作用受到了重視，該文綜述了益生菌在提高兒童Hp根除率中可能的機製，以及在減少Hp根除過程中不良反應的優勢。

關鍵詞

益生菌;幽門螺杆菌; 兒童; 根除率;不良反應

中圖分類號：R72　文獻標誌碼：A

基金項目：昆明醫科大學院-科技廳聯合基金(No 2013FB137) 作者單位：昆明醫科大學第一附屬醫院兒科,雲南 昆明 650032 通訊作者：黃永坤，電子信箱：hykkmyncnwd@163.com

幽門螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)是一種專寄生於胃黏膜的革蘭陰性微需氧菌。1983年澳大利亞學者Warren和Marshall首次在人胃黏膜成功分離Hp以來，越來越多的證據已經證實Hp感染是慢性胃炎、消化潰瘍、胃黏膜相關淋巴組織(MALT)淋巴瘤、胃腺癌的主要病因[1]。近年越來越多的臨床資料表明，Hp感染還與許多胃腸外疾病(包括心腦血管疾病、神經係統疾病、呼吸係統疾病、血液係統疾病、代謝性疾病、皮膚係統疾病等)的發生、發展有關。成人Hp感染大多在兒童期獲得，一旦感染，很少自然根除，如不給予根除治療，可持續終身，嚴重者可引起組織惡變，1994年世界衛生組織已將Hp列為Ⅰ類致癌因子[2]。因此，兒童Hp感染狀況的研究對控製和消除人群Hp感染有不可忽視的意義。但近年來，根除率已明顯降低，不僅由於Hp對抗生素耐藥率的逐年升高，也因為抗生素在治療過程中的不良反應。本文對益生菌在提高Hp根除率中可能的機製，以及益生菌在減少治療過程中由於抗生素帶來的副反應進行總結。

1 Hp感染的危害及治療現狀

1.1　Hp感染的危害　Hp感染是世界性健康問題，人群中Hp感染率很高，全世界半數以上的人口都有感染[3]。流行病學調查顯示，世界各地自然人群Hp的感染率存在差別，這主要與不同地理環境、社會經濟狀況、受教育程度、種族等因素有關，人群或家族的聚集性明顯[4]。近年來，在非洲、歐洲、美洲和亞洲一些國家的流行病學調查提示，Hp的感染率均不同，在非洲兒童的Hp感染率為40%～80%，歐洲的感染率為40%～60%，美洲的感染率為7%～50%，亞洲的感染率為37.5%～66.0%，我國台灣為12%，我國內地人群平均感染率為54.76%，兒童Hp感染率平均為40%，以每年 1%～5%的速度增長[5-6]。

現已證明，Hp與消化性潰瘍、慢性胃炎、胃癌和MALT淋巴瘤的發生密切相關。隨著研究的深入，越來越多的證據表明，Hp感染與胃腸外的疾病相關，如生長遲緩[7]、缺鐵性貧血[8]、特發性血小板減少性紫癜[9]、過敏性紫癜[10]、慢性蕁麻疹[11-12]、冠狀動脈性心髒病[13]、慢性支氣管炎及慢性阻塞性肺疾病[14]、阿爾茨海默病[15]、腦梗死[16]、帕金森[17]、糖尿病[18]、不孕以及妊娠劇烈嘔吐等產科疾病[19-20]、肝髒疾病[21]、青光眼[22]等有關。此外，Zhang等[23]的研究發現，Hp感染與肥胖密切相關。

總之，Hp的感染率高，致病性強，兒童時期的Hp感染會給人的一生帶來極大的危害，及早合理地根除治療Hp感染，對於防治其引起的相關疾病顯得十分重要。 1.2　Hp根除治療中的挑戰 1.2.1　不滿意的Hp根除率　目前公認的根除兒童Hp感染的一線方案(首選方案)適用於克拉黴素耐藥率較低(<20%)地區，方案為：質子泵抑製劑(PPI)+克拉黴素+阿莫西林，療程10或14 d;若青黴素過敏，則換用甲硝唑或替硝唑。克拉黴素耐藥率較高(>20%)的地區，含鉍劑的三聯療法(阿莫西林+甲硝唑+膠體次枸櫞酸鉍劑)以及序貫療法(PPI+阿莫西林5 d，PPI+克拉黴素+甲硝唑5 d)可作為一線療法。二線方案：用於一線方案失敗者，PPI+阿莫西林+甲硝唑(或替硝唑)+膠體次枸櫞酸鉍劑或伴同療法(PPI+克拉黴素+阿莫西林+甲硝唑)，療程10或14 d[24-25]。

上述方案的根除率期望值可達90%，但隨著菌體對抗菌藥物的耐藥率越來越高，此法對Hp的根除率在不斷降低。即使將根除方案的療程從7d延長至10 d或14 d，根除率僅能提高5%，且延長療程存在發生藥物不良反應以及患者依從性差等弊端，目前絕大多數地區Hp感染的根除率低於80%[26]。研究顯示，目前歐洲兒童Hp感染的根除率僅為65.6%[27]，國內2004年浙江兒童中的研究提示，克拉黴素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為18.0%、9.0%和31.8%[28]。2011年北京兒童中的研究顯示，克拉黴素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為84.9%、0和61.6%[29]。2014年上海兒童中的研究提示，克拉黴素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為34.9%、6.2%和49.2%。2015年江西兒童中的研究表明，Hp菌株對克拉黴素和甲硝唑耐藥率分別為25.0%和48.8%，對阿莫西林敏感。韓國一項研究彙總了2002—2010年10個國家兒童的Hp耐藥率，結果顯示，克拉黴素、阿莫西林、甲硝唑的耐藥率分別為13.9%～84.9%、0～59%和7.4%～95.0%[30]。如何提高Hp根除率，降低耐藥性的產生，也是目前亟待解決的問題。 1.2.2　Hp根除治療中的不良反應　目前根除Hp的治療方案中均有PPI和2種抗菌藥， 致使治療中及治療結束後，腹瀉、便秘、腹脹、惡心、腹部不適、 味覺異常等不良反應發生率很高，部分患者由於不良反應而不得不中斷治療， 造成根除治療失敗[31]。

由於長期抗菌藥的應用，使得腸道菌群易發生失調，腸道內耐藥的金黃色葡萄球菌、綠膿杆菌、變形杆菌、某些梭狀芽抱杆菌和白色念珠菌等大量繁殖，導致消化道不良反應的發生，甚至會發生嚴重的偽膜性腸炎、艱難梭菌腸炎[32];同時由於PPI的使用，導致胃酸降低，胃酸的殺菌作用下降，有害菌過多停留於胃或到達腸道，而一些有害菌的過度繁殖將食物中的硝酸鹽還原為亞硝酸鹽，促進N-亞硝基化合物的生成，產生大量毒素，直接損害胃黏膜，加劇胃腸功能紊亂[33]。2005年以來，《Nature》和《Science》等雜誌報道腸道菌群與胃腸疾病、代謝性疾病(如肥胖和糖尿病等)、心血管疾病、過敏性疾病等密切相關。因此，我們不但要關注Hp根除治療中發生的不良反應，還要注意治療過程中的腸道菌群變化和如何恢複的問題。

2 益生菌在Hp根除治療中的作用機製及應用

2.1　益生菌的概念　益生菌，這一概念最早來源於希臘語，意思是“對生命有益”(for life)，目前益生菌的定義是指給予一定數量的、能夠對宿主健康產生有益作用的活的微生物[34]。

依據益生菌所使用的微生物不同，分為細菌製劑和真菌製劑。前者又可根據菌株的來源和作用機製，分為原籍菌製劑和共生菌製劑。原籍菌製劑：所使用的菌株來源於人體腸道原籍菌群，服用後可以直接補充原籍菌，發揮作用，如雙歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等。共生菌製劑：所使用的菌株來源於人體腸道以外，與人體原籍菌有共生作用，服用後能夠促進原籍菌的生長與繁殖，或直接發揮作用，如芽孢杆菌、枯草杆菌等。真菌製劑：目前主要是布拉酵母菌，其作用機製類似原籍菌製劑。此外也可根據益生菌藥物所使用細菌的種類是否單一分為單一菌株製劑和多種菌株的混合製劑，如三聯、四聯製劑等[35]。 2.2　益生菌在Hp根除治療中的作用機製　許多益生菌的菌株在體外都有抗Hp的作用，但目前益生菌的抗Hp機製尚未完全明確，其具體的機製可能包含以下方麵。 2.2.1　加強胃黏膜生物屏障作用　Hp感染影響和改變了胃內正常菌群的平衡，破壞了胃黏膜生物屏障作用。Elliott等[36]的研究發現，由於抗酸性強，乳酸杆菌在胃部的定植較其他細菌多，但在Hp感染後，胃部以革蘭陰性菌為主的需氧菌增多，乳酸杆菌減少，革蘭陰性菌就會優先定植在潰瘍部位。而外源性補充乳酸杆菌，可以維持正常胃部的菌群，抑製Hp和(或)減輕炎症進程。乳酸杆菌菌株WCFS1在人體時可提高人胃黏膜緊密連接蛋白ZO-1和閉合蛋白的水平，離體時可使緊密連接蛋白1定位於緊密連接處，從而改變和增強黏膜屏障的作用[37]。 2.2.2　釋放細胞毒素及有機酸　益生菌通過釋放細胞毒素及增加產生短鏈脂肪酸(SCFAs)來抵禦Hp感染。SCFAs是碳水化合物經過益生菌代謝的一個重要產物，能降低胃部的pH值;另外，SCFAs可以抑製幽門螺旋杆菌尿素酶，發揮抗Hp作用，且不依賴pH值改變[38]。很多細菌能合成細菌素，如乳酸鏈球菌產生的乳酸鏈球菌素(Nisin)、枯草芽孢杆菌產生的AmicoumacinA、羅伊乳酸杆菌產生的羅氏菌素(Reuterin)，可以抑製Hp的活動[39]。 2.2.3　抑製Hp定植　某些益生菌能定植於胃內，與Hp競爭黏附於胃黏膜結合位點，即所謂的“奪位”作用。Mukai等[40]研究發現，羅伊乳杆菌能與糖脂受體神經節四酰基鞘氨醇和硫酸腦苷脂結合，抑製兩者同Hp糖脂類結合，說明羅伊乳杆菌可拮抗Hp在胃黏膜定植。此外，益生菌可分泌某些抗細菌黏附的活性物質。李勳等[41]發現，益生菌能分泌Hp競爭性黏附受體及代謝抗菌物質，通過刺激黏附蛋白的表達和穩定胃黏膜來阻止Hp在胃黏膜的定植。 2.2.4　調節細胞因子水平　Hp感染後，Hp與宿主相互作用，介導機體對細菌的免疫反應而導致白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)等一係列細胞因子表達上調，損傷胃黏膜上皮細胞。益生菌在此過程中平衡多種細胞因子水平，降低過度炎性反應，起到抗炎、抗氧化和保護胃黏膜的作用，同時促進了Hp的清除[42]。 2.3　益生菌在兒童Hp根除治療中的應用　微生態療法作為一種新興的治療手段，在Hp根除治療中的作用越來越受到關注，為Hp的根除治療提供了新的思路。 較多研究表明，益生菌能提高Hp根除率，減輕在Hp根除過程中抗生素引起的不良反應，提高患者的依從性[43]。

國內外成人Hp共識和Meta分析均指出，聯合應用微生態製劑可輔助治療Hp感染，減少Hp根除過程中的不良反應，提高患者的依從性[44-45]，但有關用微生態製劑是否可以提高兒童Hp的根除率及減少不良反應的研究卻較少。

國內學者納入了240例Hp感染的兒童，進行根除Hp治療，結果顯示，三聯療法結合布拉酵母菌不能顯著增加Hp根除率，但可以顯著降低治療期間的口炎、便秘和腹瀉的發生率。Zhang等[46]對194例Hp感染患兒根除治療的研究提示，常規三聯療法加布拉酵母菌在Hp根除率方麵效果相似，但布拉酵母菌在Hp感染患兒腹瀉方麵有明顯的預防和治療作用，可以明顯改善根除治療的依從性。

Akcam等[47]對95例感染Hp的患兒治療研究表明，嗜酸乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、保加利亞菌、幹酪乳杆菌、嬰兒型雙歧杆菌和雙歧杆菌聯合三聯療法，可以提高Hp的根除率。在Goldman等[48]的研究報告中，使用動物雙歧杆菌和幹酪乳杆菌菌株聯合標準三聯療法對感染Hp的患兒的根除率沒有顯著影響。Tolone等[49]的研究證實，使用益生菌製劑，如植物乳杆菌、瑞特乳杆菌、鼠李糖乳杆菌、嬰兒雙歧杆菌、長雙歧杆菌、唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌、嗜熱鏈球菌、芽孢杆菌等聯合三聯療法根除兒童Hp感染時，能有效降低治療中的腹痛、惡心、嘔吐、腹瀉等不良反應。而另外一些研究則發現，鼠李糖杆菌在Hp的根除治療中不能減少不良反應的發生[50]。

3 益生菌應用的展望

目前，細菌感染性疾病治療的策略核心由單純的“殺菌”向“殺菌”的同時聯用益生菌“促菌”(保護腸道菌群)轉化，因此，益生菌在根除治療Hp方麵肯定會發揮越來越重要的作用。但在選擇益生菌的種類、 如何與標準三聯療法配伍、 用藥療程以及劑量、益生菌可否單獨用於根除Hp等方麵仍需要進一步探討。